Zellweger Spektrum Bozukluğu

İçindekiler

Tanım

Zellweger spektrum bozukluğu, çakışık belirti ve semptomlara sahip olan ve vücudun birçok bölümünü etkileyen bir grup durumdur. Bu durumlar grubu Zellweger sendromunu, yenidoğan adrenolökodistrofi (NALD) ve infantil Refsum hastalığını kapsar. Bu koşulların bir zamanlar farklı bozukluklar olduğu düşünüldü ama şimdi aynı koşul spektrumunun bir parçası olduğu düşünülüyor. Zellweger sendromu, Zellweger spektrum bozukluğunun en şiddetli formudur, NALD şiddetin orta derecesidir ve infantil Refsum hastalığı en az şiddetli formdur. Fakat bu üç koşul şimdilerde bir bozukluk olarak kabul edilir, yine de bazı araştırmacılar ayrı koşul isimlerini kullanmamayı tercih eder, bunun yerine vakalara şiddetli, orta veya hafif olarak atıfta bulunurlar.

Spektrumun şiddetli yanında Zellweger sendromlu bireyler, yenidoğan döneminde bu durumun belirtileri ve semptomları geliştirir. Bu bebeklerde zayıf kas tonusu (hipotoni), beslenme sorunları, işitme (duyma) ve görme kaybı ve nöbetler görülür. Bu sorunlara, sinirleri koruyan ve sinir uyarılarının etkili iletimini destekleyen kaplama olan miyelinin (1*) parçalanması neden olur. Beynin ve omuriliğin miyelinli kısmına beyaz madde denir. Miyelinin imhası (demiyelinizasyon) beyaz cevher kaybına (lökodistrofi) yol açar.

Zellweger sendromundan etkilenen çocuklar ayrıca karaciğer, kalp ve böbrekler gibi diğer organ ve dokularda hayatı tehdit eden problemler geliştirir. Kafatasının kemikleri (fontaneller) ve röntgende görülebilen kondrodisplazi punctata olarak bilinen karakteristik kemik lekeleri arasında geniş bir boşluk dahil iskelet anormallikleri olabilir. Etkilenmiş bireyler, düzleştirilmiş bir yüz, geniş burun köprüsü (2*) ve yüksek alın dahil olmak üzere farklı karakteristik yüz özelliklerine sahiptir. Zellweger sendromlu çocuklar tipik olarak yaşamın ilk yıllarından sonra yaşamlarına devam edemezler.

Zellweger Spektrum Bozukluğu-nöron kıdımları — 1* – Bir nöronun kısımları

Zellweger Spektrum Bozukluğu-geniş burun köprüsü — 2* – Geniş burun köprüsü

Spektrumun daha az şiddetli olan NALD veya infantil Refsum hastalığı olan kişiler, Zellweger sendromlu olanlardan daha çeşitli özellikleri vardır ve genellikle geç bebeklik veya erken çocukluk dönemine kadar hastalığın belirti ve semptomları geliştirmez. Zellweger sendromunun birçok özelliğine sahip olabilirler; ayrıca , durumları tipik olarak daha yavaş ilerler. Bu daha az şiddetli durumları olan çocuklar çoğunlukla hipotoni, görme problemleri, işitme kaybı, karaciğer işlev bozukluğu, geç gelişim ya da gelişimde gecikme ve bir dereceye kadar zihinsel engellidir. NALD’li çoğu insan çocukluk döneminde hayatta kalır ve infantil Refsum hastalığı olanlar yetişkinliğe ulaşabilir. Nadir durumlarda, durum spektrumunun en hafif ucundaki bireylerde çocuklukta gelişimsel gecikme ve yetişkinlikte başlayan işitme kaybı veya görme problemleri vardır ve bu bozukluğun diğer özelliklerini geliştirmezler.

Sıklık

Zellweger spektrum bozukluğu tahmini olarak 50000 kişiden 1 kişide görülmektedir

Nedenler

En az 12 gendeki mutasyonların Zellweger spektrum bozukluğuna neden olduğu bulunmuştur. Bu genler, peroksizom adı verilen hücre yapılarının oluşumu ve normal işleyişi için gerekli olan, peroksinler olarak bilinen bir grup proteinin üretim emrini verir. Peroksizomlar (3*), yağ asitleri ve bazı toksik bileşikler de dahil olmak üzere birçok farklı maddeyi parçalamak için gerekli enzimleri içeren kese benzeri bölmelerdir. Sindirimde ve sinir sisteminde kullanılan yağların (lipitler) üretimi için de önemlidir. Peroksinler, peroksizomu hücrenin geri kalanından ayıran zarı üreterek ve enzimleri peroksizom içine alarak peroksizomların oluşumuna (biyogenez) yardımcı olur.

Zellweger Spektrum Bozukluğu-lizozomlar ve peroksizomlar — 3* – Lizozomlar ve peroksizomlar

Zellweger spektrum bozukluğuna neden olan genlerdeki mutasyonlar, peroksizomların normal şekilde oluşmasını önler. Zellweger spektrum bozukluğu da dahil olmak üzere peroksizom oluşumunu bozan hastalıklara peroksizom biyogenez bozukluğu denir. Peroksizomların üretimi değiştirilirse, bu yapılar normal işlevlerini yerine getiremezler. Zellweger sendromunun belirti ve semptomları, hücrelerdeki işlevsel peroksizomların bulunmamasından kaynaklanmaktadır. NALD ve infantil Refsum hastalığına, bazı peroksizomların oluşmasına izin veren mutasyonlar sebep olur.

PEX1 genindeki mutasyonlar, Zellweger spektrum bozukluğunun en yaygın bilinen nedenidir ve etkilenen bireylerin yaklaşık yüzde 70’inde vardır. Zellweger spektrum bozukluğu ile bağlantılı diğer genlerin her biri, bu durumun vakalarının daha küçük bir yüzdesini oluşturmaktadır.

Kalıtım Modeli

Bu bozukluk otozomal resesif bir modelde (4*) kalıtsaldır, yani her hücredeki gen her iki kopyasında da mutasyonlar içermektedir. Otozomal resesif koşulu olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, fakat tipik olarak durumun belirtilerini ve semptomlarını göstermezler.