Spinal Müsküler Atrofi

İçindekiler

Tanım

Spinal müsküler atrofi, hareket için kullanılan kaslarda (iskelet kası) zayıflama ve gerileme (atrofi (Görsel 1)) ile karakterize genetik bir hastalıktır. Kas hareketini kontrol eden motor nöron adı verilen özel sinir hücrelerinin kaybından dolayı meydana gelir. Bu zayıflama vücudun merkezine yakın olan kaslarda (proksimal), vücudun merkezinden uzaktaki (distal) kaslara göre daha şiddetli olma eğilimindedir. Kas zayıflığı genellikle yaşla birlikte daha da kötüleşmektedir. Aynı genlerdeki değişikliklerin neden olduğu birçok spinal müsküler atrofi türü vardır. Bu türler, başlangıç yaşı ve kas güçsüzlüğünün ciddiyeti bakımından farklılık gösterir; ancak, türler arasında bir örtüşme vardır. Progresif miyoklonik epilepsili spinal müsküler atrofi, alt ekstremite ağırlıklı spinal müsküler atrofi, X-bağlantılı infantil spinal müsküler atrofi ve solunum sıkıntılı tip 1 ile spinal müsküler atrofi gibi spinal müsküler atrofi ve ilişkili motor nöron hastalıkları diğer genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanır.

Doğumdan önce belirgindir ve durumun nadir ve en ağır şeklidir. Etkilenen bebekler anne karnında daha az hareket eder ve sonuç olarak sıklıkla eklem deformasyonları (kontraktürler) ile doğarlar. Doğduklarında aşırı derecede zayıf kas tonusu (hipotoni) vardır. Solunum kasları çok zayıftır ve sıklıkla solunum yetmezliği nedeniyle bebeklik döneminden sonra hayatta kalamazlar. Spinal müsküler atrofi tip 0’lı bazı bebeklerde ayrıyeten doğumdan kaynaklanan (konjenital) kalp rahatsızlıkları da vardır.

Durumun en yaygın şeklidir. Doğumda veya yaşamın ilk birkaç ayında belirgin kas güçsüzlüğü ile ortaya çıkan,hastalığın şiddetli bir şeklidir. Etkilenen çocukların çoğu kafa hareketlerini kontrol edemez veya yardımsız oturamazlar. Bu tipteki (SMA tip I ) çocuklar, beslenme zorluğuna ve yetersiz büyümeye yol açabilecek yutma problemlerine sahip olabilir. Ayrıca akciğerlerin tam olarak genişlemesini önleyen çan şeklindeki anormal bir göğüse ve solunum kaslarının zayıflığı nedeniyle nefes almada sorunları olabilir. Spinal müsküler atrofi tip I’li çocukların çoğu, solunum yetmezliği nedeniyle erken çocukluk döneminden sonra hayatta kalamazlar.

6-12 ay arasındaki çocuklarda gelişen kas güçsüzlüğü ile karakterize edilir. Bu tipteki (SMA tip II) çocuklar, oturma pozisyonuna geçmek için yardıma ihtiyaç duysalar da desteksiz oturabilirler. Bununla birlikte, çocuklarda kas zayıflığı daha sonraki dönemlerde kötüleşme eğiliminde olduğundan, etkilenen bireylerin oturmak için desteğe ihtiyacı olabilir. Spinal müsküler atrofi tip II olan kişiler yardımsız ayakta kalamıyor veya yürüyemiyorlar. Genellikle parmaklarında istemsiz titreme (tremor), yanlara doğru ( S şeklinde) kıvrılan bir omurga (skolyoz (Görsel 2)) ve hayatı tehdit edebilecek solunum kası zayıflığı vardır. Spinal müsküler atrofi tip II olan bireylerin yaşam süresi değişkendir, ancak bu hastalığa sahip olan birçok kişi yirmi veya otuz yıl yaşar.

Görsel 2: Skolyozlu normal omurga ve omurga

Tipik olarak erken çocukluk döneminden sonra kas zayıflığına neden olur. Bu duruma sahip bireyler yardımsız ayakta durabilir ve yürüyebilir, ancak zamanla yürümesi ve merdiven çıkması zorlaşabilir. Etkilenen birçok kişi, daha sonraki yaşamları boyunca tekerlekli sandalye yardımına ihtiyaç duyar. Spinal müsküler atrofi tip III olan insanlar tipik olarak normal yaşam beklentisine sahiptir.

Nadirdir ve sıklıkla yetişkinliğin erken döneminde başlar. Etkilenen bireyler genellikle hafif ila orta derecede kas güçsüzlüğü, titreme ve hafif nefes alma sorunları yaşar. Spinal müsküler atrofi tip IV olan kişilerin normal yaşam beklentisi vardır.

Sıklık

Spinal müsküler atrofi’den, dünya genelinde 8.000 ila 10.000 kişiden 1 etkilenir. Spinal müsküler atrofi tip I en sık görülen tiptir ve tüm vakaların yaklaşık yarısını oluşturur. Ardından II ve III tipleri en yaygın olanlardır ve 0 ve IV tipleri nadirdir.

Nedenler

SMN1 genindeki mutasyonlar yukarıda açıklanan her türlü spinal müsküler atrofiye neden olur. SMN2 geninin kopya sayısı, durumun ciddiyetini değiştirir ve hangi türün gelişeceğini belirlemeye yardımcı olur. SMN1 ve SMN2 genlerinin her ikisi de, hayatta kalma motoru nöron (survival motor neuron = SMN) proteini adı verilen bir protein yapmak için talimatlar sağlar.

Normal olarak, en işlevsel SMN proteini genelde SMN1 geninden üretilir, SMN2 geninden de küçük bir miktar SMN proteini üretilir. SMN proteininin birkaç farklı versiyonu, SMN2 geninden üretilir, ancak sadece bir versiyonu işlevseldir; diğer versiyonlar daha küçüklerdir ve hızlı bir şekilde yıkıma uğrar. SMN proteini, motor nöronların (Görsel 3) onarımı için önemli olan SMN kompleksi adı verilen protein grubundan biridir. Motor nöronlar, beyin ve omurilikten gelen sinyaller, vücudun hareket etmesini sağlayan,iskelet kaslarına (kasılma-gevşeme sinyalleri) iletir.

Spinal müsküler atrofisi olan çoğu insan, SMN1 geninin bir parçasını kaybeder. bu parça SMN protein yapımının bozunumuna yol açar. SMN proteini yetersizliği, motor nöron ölümüne yol açar ve sonuç olarak, sinyaller beyin ve kaslar arasında iletilemez. Kaslar beyinden sinyal almadan kasılamaz, bu nedenle birçok iskelet kası zayıflar ve atrofiye olur, bu da spinal müsküler atrofinin (SMA) belirti ve semptomlarına yol açar.

Tipik olarak insanlar SMN1 geninin iki kopyasına ve her hücrede SMN2 geninin bir ila iki kopyasına sahiptir. Bununla birlikte, SMN2 geninin kopya sayısı, bazı kişilerin sekiz kopyaya sahip olmasıyla değişmektedir. Spinal müsküler atrofisi olan kişilerde, SMN2 geninin çoklu kopyalarına sahip olmak, genellikle yaşamının daha ileri bölümlerinde ortaya çıkan durumun daha az şiddetli seyretmesiyle ilişkilidir. SMN2 genleri tarafından üretilen SMN proteini, SMN1 gen mutasyonlarının neden olduğu protein eksikliğinin dengelenmesine (kompansasyon) yardımcı olabilir. Spinal müsküler atrofi tip 0 olan insanlar tipik olarak her hücrede sıfır kopyaya veya bir SMN2 geninin kopyasına sahipken, tip I genel olarak bir veya iki kopyaya sahiptir.

Tip II genel olarak üç kopyaya sahipken, tip III üç veya dört kopyaya ve tip IV olanlar dört veya daha fazla kopyaya sahiptir. Bilinmeyen birçok faktör de spinal müsküler atrofinin değişken şiddetine katkıda bulunur.

Kalıtım Modeli

SMA otozomal resesif bir kalıtımla (Görsel 4) alınır, yani her bir hücrede genin her iki kopyası da mutasyonlara sahiptir. Otozomal resesif hastalığı olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak bunlar genellikle durumun belirtileri ve semptomlarını göstermezler. Nadir durumlarda, spinal müsküler atrofisi olan bir kişi, bir ebeveynden SMN1 gen mutasyonunu kalıtımla alır ve üreme hücrelerinin (yumurta veya sperm) oluşumu sırasında veya erken embriyonik gelişimde meydana gelen genin diğer kopyasında yeni bir mutasyon oluşur. Bu durumlarda, sadece bir ebeveyn SMN1 gen mutasyonunun taşıyıcısıdır.

SMN2 geninin normal iki kopyasından daha fazlasına sahip olan kişiler, genellikle bir ebeveynden fazladan SMN2 gen kopyalarını kalıtımla almazlar. Genellikle yumurta veya sperm hücresindeki yeni DNA kopyalarını çoğaltma (replikasyon) veya döllenmeden hemen sonra rastgele bir hata sırasında ortaya çıkarlar.