Görkem Güngör
Giriş
MHC molekülleri ve büyük doku uyumluluğu bileşiğinin keşfi 1940’lı yıllara kadar uzanır. Dr. George Snell ve arkadaşları genetik olarak birbirinden farklı fareler arasında yapılan deri nakillerinin red ile sonuçlandığını, ancak genetik olarak birbirinin aynı fareler arasında yapılan deri nakillerinin başarılı olduğunu göstermişlerdir. Bu farelerin genomları incelendiğinde ise farklılığın genomda bulunan dev bir gen bileşiğinden kaynaklandığını bulmuş ve bunları doku kabul ve reddinden sorumlu olmaları nedeniyle doku uyumluluğu (histokompatibilite) genleri olarak adlandırmışlardır. Araştırmacılar, o dönemde buldukları bu gen bileşiğinin yalnızca nakil gibi fizyolojik olmayan durumlar için ayrılmış olabileceğini kabul etmemiş, ancak gerçek işlevini da tam olarak açıklayamamışlardır. Daha sonraki yıllarda ise Dr. Snell ve arkadaşları farelerde buldukları bu dev gen bileşiğinin insanda da mevcut olduğunu göstermiş, ve buna da büyük doku uyumluluğu bileşiği (major histokompatibilite kompleksi: MHC) adını vermişlerdir. MHC molekülleri insanlarda, ilk olarak lökositlerin üzerinde görüldükleri için, “insan lökosit antijeni (human leukocyte antigen)” olarak adlandırılmış, dolayısıyla ismin kısaltması “HLA” olmuştur. Daha sonra farklı hücre tiplerinde de bulunduğu ortaya çıkmasına rağmen insan MHC’ lerinin “HLA” olarak ifadesi sürdürülmüştür.
MHC, insan genomunda 6. kromozomun kısa kolunda bulunup, yaklaşık 4.000 kb’lık büyük bir bölgedir. Bu genler, tüm insan genomunun %0,1’ini, işlevi tanımlanmış genlerin %0,6’sını oluşturur ve MHC moleküllerini, ya da tarihsel adıyla HLA antijenlerini, kodlamaktadır. MHC üç ana lokustan meydana gelir ve bunlar sentromerden telomere doğru 2. sınıf MHC, 3. sınıf MHC ve 1. sınıf MHC lokuslarıdır. Bu yazıda amaç, 1. ve 2. sınıf MHC’lerin özelliklerini açıklamaktır.
1. Sınıf MHC
MHC moleküllerinin ilk sınıfı olan 1. sınıf MHC molekülleri, bünyesinde çekirdek bulunan tüm hücrelerde bulunmaktadır. 1. sınıf MHC molekülleri, yüzeylerinde CD8 ifade eden hücrelere antijen sağlayarak bağışıklık oluşmasına yardımcı olmakla görevlidir. 1. sınıf MHC moleküllerinin en yaygın üç çeşidi HLA-A, HLA-B ve HLA-C olmakla birlikte, farklı çeşitleri de bulunmaktadır. Bu moleküller için belki de bilinmesi gereken en önemli özellik HLA kodlayan gen bölgelerin eş baskın olarak kalıtılıyor olmasıdır. Yani biri annenden ve biri babadan gelen 2 farklı alel, birbirleri üzerinde baskınlık kuramaz ve ikisi de eş zamanlı olarak ifade edilir. Bunun sonucunda ise HLA-AA, HLA-AB, HLA-AC, HLA-BB, HLA-BC ve HLA-CC olmak üzere 6 farklı çeşit oluşur. Evet, bu olay bireyler arası bağışıklık farkının anlaşılabilmesi için önemlidir, fakat yeterli değildir. Bireyler arası bağışıklık farklılıklarının bu kadar çeşitli olmasının en önemli sebebi, bu moleküllerin gün geçtikçe artan çeşitliliğidir. Bu kadar fazla çeşitliliğin bulunuyor olması, bireylerin bağışıklık olarak birbirlerine benzerlik gösterseler de genellikle farklı yanıtlar oluşturmalarını ve dolayısıyla, şu an yaşamakta olduğumuz COVID-19 pandemisi dahil, çeşitli pandemiler sonucunda birkaç bireyin muhakkak hayatta kalmasını sağlar. Belki bu bir üstünlük sağlar ancak iş doku nakilleri ve ilaç üretimine geldiğinde hiç istenildiği gibi sonuçlanmaz. Bunun sebebi oluşturulan ilacın bir grup bireyde doğru yanıtı oluştururken, diğer bir grupta ise yan etkiler meydana getirmesidir.
MHC sınıf I molekülleri α ve ß alt birimlerinden oluşmaktadır ve α alt birimi kendi içerisinde N uçtan C uca doğru α1, α2 ve α3 olmak üzere 3 kıvrım yapar. β2 mikroglobulin ise α zinciri ile kovalent olmayan bağlarla bağlanır ve görevi MHC ile antijenin bağını güçlendirmek ve sabitlemektir. α1 ve α2 arasında bulunan bölge, en çok çeşitlilik gösteren bölge olmakla birlikte, antijenlerin bağlandığı yerdir fakat bu alanın küçük olması yalnızca 8 ile 10 aminoasit büyüklüğündeki antijenlerin bağlanmasını mümkün kılar. α2, α3 ve β2, bünyelerinde disülfit bağları bulundurur. 1. sınıf MHC molekülleri, α3’ün devamındaki zar üzeri bölgeden hücrenin yüzeyine bağlanır.
2. Sınıf MHC
MHC II molekülleri birbirine kovalent omayan bağlarla bağlı değişken bir α (32-34 kD) ve bir β (29-32kD) zincirden oluşur. α kendi içerisinde iki kıvrım yaparak α1 ve α2’yi meydana getirir. Buna ek olarak, β zinciri de iki kıvrım yaparak β1 ve β2’yi oluşturur. α2, β1 ve β2 zincirleri bünyesinde disülfit bağları bulundurur. Bu molekülde en değişken bölge α1 ve β1’in tepe noktaları olup, bu iki zincirin birbirine kovalent olmayan bağlar ile olması sebebiyle 1. sınıf MHC molekülünden daha esnektir ve 10-30 aminoasit büyüklüğündeki antijenlerin tanınmasını gerçekleştirebilir. 2. sınıf MHC molekülleri, bünyelerindeki antijenleri, yüzeylerinde CD4 bulunduran yardımcı T hücrelerine ileterek bağışıklık yanıtı tetikler.
Kaynaklar:
- Dr. Klara DALVA – Her Yerde Karşımda; Nedir Bu HLA Tiplendirimi? – Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İbni Sina Hastanesi, Hematoloji Bilim Dalı Laboratuvarı
- Başak Yalçın – Major histocompatibility complex (MHC) molecules: their common characteristics and relations with diseases – Yıldırım Beyazıt Üniversitesi Tıp Fakültesi, Deri ve Zührevi Hastalıklar Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye
- David S. Game, Robert I. Lechler – Pathways of allorecognition: implications for transplantation tolerance – Department of Immunology, Imperial College School of Medicine, Hammersmith Campus, Du Cane Road, London W12 0NN, UK
- David Male, Jonathan Brostoff, David B. ROTH, Ivan Roitt – İmmünoloji (7. baskıdan çeviri) – palme yayıncılık