FOXL2 Geni Nedir?

İçindekiler

FOXL2 Geni: Forklift Kutusu L2

Normal Fonksiyonu

FOXL2 geni, DNA’nın özgül bölgelerine bağlanan ve belirli genlerin aktivitesini kontrol etmeye yardımcı olan bir proteinin yapımı için emirler verir. Bu rol esas alındığında FOXL2 proteini, transkripsiyon faktörü olarak adlandırılır. Bu protein, alanin adlı aminoasidin birçok kez tekrarlandığı bir alan içermektedir. Alaninlerin bu uzantısı polialanin kuyruğu ya da poli(A) kuyruğu olarak bilinir. Poli(A) kuyruğunun fonksiyonu bilinmemektedir.

FOXL2 proteini göz kapakları, yumurtalıklar ve beynin altında bulunarak hormon üreten bir bez olup adına hipofiz bez de dahil olmak üzere birçok dokuda aktiftir. Göz kapaklarındaki kasların gelişiminde rol almaktadır. Doğumdan önce ve yetişkinlikte, FOXL2 proteini granülosa hücreleri adı verilen hormon üreten yumurtalık hücrelerinin büyümesini ve bölünmesini (çoğalmasını) düzenler. Bu protein ayrıca yağların, steroid hormonların ve yumurtalıklardaki potansiyel olarak zararlı reaktif oksijen türlerinin yıkımına da dahil olur. FOXL2 protenini aynı zamanda yumurtalıklardaki kontrollü hücre ölümünde (apoptozis) de rol alır.

Genetik Değişimlere Bağlı Sağlık Durumları

Blefarofimoz, Pitozis ve Epicanthus İnversus Sendromu

FOXL2 geninde bulunan 260’dan fazla mutasyon blefarofimoz, pitozis ve epicanthus inversus sendromuna (BPES) sebep olduğu bulunmuştur. BPES’nin iki tipi vardır. Her iki tip, Tip1 ve Tip2, gözlerin tamamen açılmasını engelleyen göz kapaklarındaki anormalliklere sahiptir. Tip1 ayrıca yumurtalıklarda erken fonksiyon kayıplarına (primer over yetmezliği) dolayısıyla da gebe kalmada güçlüklere yol açmaktadır.

Pek çok FOXL2 gen mutasyonundan sonuçlanacak BPES tipini öngörmek zordur. Kısmi FOXL2 protein fonksiyonunda kısmi bir kaybı ile sonuçlanan mutasyonlar çoğunlukla BPES Tip2’ye sebep olmaktadır. Bu mutasyonlar, tamamen açılamayan kusurlu göz kapakları oluşturacak şekilde göz kapaklarındaki kasların normal gelişiminin düzenlenmesini bozmaktadır. BPES Tip2’li hastalarda yaygın bir mutasyon ise FOXL2 proteininin poli(A) kuyruğuna fazladan alanin eklemektedir.

FOXL2 proteini fonksiyonunun tamamının kaybına yol açan mutasyonlar, BPES Tip1’e sebep olur. Bu mutasyonlar, hem normal göz kapağı gelişiminin regülasyonunu ve hem de yumurtalıklardaki çeşitli aktivitelerin regülasyonunu bozar. Bu değişiklikler göz kapağı kusurları, yumurtalıklardaki granülosa hücrelerinin anormal şekilde hızlandırılmış olgunlaşması ve yumurta hücrelerinin erken ölümü ile sonuçlanır.

BPES’e sebep olan mutasyonların %5’i FOXL2 geninin dışında normalde genin aktivitesini kontrol eden komşu DNA bölgesinde, düzenleyici bölge olarak bilinen yerde, gerçekleşir. BPES’e sebep olan mutasyonların yaklaşık %12’lik kısmı FOXL2 genindeki delesyonlardır. Delesyonların boyutları bir baz çiftinden bütün genin uzunluğuna kadar çeşitlilik göstermektedir. BPES’li hastaların bazılarında büyük delesyonlar yalnızca FOXL2 geninden DNA uzaklaştırmakla kalmaz komşu gen bölgelerinde de delesyona sebep olur. Bu büyük DNA delesyonlarına sahip olan bireyler BPES belirti ve semptomlarının yanında başka özelliklere de sahip olurlar. Hangi genin delesyondan etkilendiğine bağlı olarak bu ekstra özelliklerin kombinasyonları; alışılmadık şekilde küçük kafa (mikrosefali), zihinsel gerilik, kalp bozuklukları ve büyüme geriliğini içerecek şekilde değişmektedir.

Kolobom

Kanser

Bazı gen mutasyonları bir insanın hayatı boyunca edinilir ve belirli hücrelerde bulunur. Somatik (bedensel) mutasyon olarak adlandırılan bu değişiklikler kalıtsal değildir. Yetişkin granüloza tümörü olarak adlandırılan ve yetişkinlikte görülen bir yumurtalık kanser türünde FOXL2 geninde özel bir somatik mutasyon saptanmıştır. Bu mutasyon, FOXL2 proteninin 134. pozisyonundaki sistein aminoasidini triptofan aminoasidi ile değiştirmektedir(Cys134Trp ya da C134W olarak da gösterilebilir). Bu mutasyonun granüloza hücre çoğalmasının regülasyonuna müdahele ettiği ve proteinin apoptozisdeki rolünü değiştirdiği düşünülmektedir. Sonuç olarak granüloza hücreleri tümör oluşturacak derecede düzensiz bir şekilde büyür ve bölünür.

Diğer hastalıklar

FOXL2 genindeki en az 3 mutasyonun diğer BPES belirtilerini göstermeden primer (birincil) over yetmezliğine sebep olduğu düşünülmektedir. Primer over yetmezliği, kadınların menstrüel döngülerinin daha az sıklıkla gerçekleşmesine ve en sonunda 40 yaşından önce durmasına sebep olur. Bu durumda olan kadınlar hamile kalma konusunda güçlükler yaşarlar (subfertilite) ya da hiç hamile kalamazlar (infertilite).

Primer over yetmezliğine sebep olan FOXL2 genindeki mutasyonlar, proteinin fonksiyonunu azaltarak FOXL2 proteininin yumurtalıklardaki çeşitli aktiviteleri düzenleyen genleri kontrol etmesini engeller. Anormal gen aktivitesi sonucunda granüloza hücrelerinin olgunlaşması hızlanır ve bu da yumurta hücrelerinin erken ölümüne sebep olur. Değiştirilmiş bu fonksiyon, göz kapaklarında değil ama proteinin yumurtalıklardaki aktivitesinin düzenlemesini etkiliyor gibi görünüyor.

Kromozomal Konum

Sitogenetik Konum: 3q22.3. 3. kromozomun uzun(q) kolunun 22.3 pozisyonunda
Moleküler Konum: 3. kromozomun 138,944,224 baz çifti ile 138,947,137 baz çifti arasında