Atelosteogenez Tip 3

İçindekiler

Tanım

Atelosteogenez Tip 3, vücut genelindeki kemiklerin gelişimini etkileyen bir hastalıktır. Etkilenen bireyler, içe ve yukarı doğru dönen ayaklar (yumru ayak) (Görsel 1) ve kalça, diz ve dirsek çıkıkları ile doğarlar. Omurga, göğüs kafesi, pelvis ve uzuvlardaki kemikler az gelişmiş olabilir veya bazı durumlarda olmayabilirler. Ekstremite kemik anormalliklerin bir sonucu olarak, bu bireyler, çok kısa kol ve bacaklara sahiptirler. Kalıcı olarak bükülebilen (kamptodaktili) (Görsel 2) veya birbirine kaynaşabilen (sindaktili) (Görsel 3) geniş parmaklar ve ayak parmakları ile elleri ve ayakları geniştir, Karakteristik yüz özellikleri, geniş alın (Görsel 4), geniş aralıklı gözler (hipertelorizm) (Görsel 5) ve az gelişmiş bir burun içermektetir. Etkilenen bireylerin hemen hemen yarısı, ağız çatısında bir açıklığa sahiptir (yarık damak) (Görsel 6).

Görsel 3: Parmakların Kutanöz Sindaktili

Görsel 5: Geniş Aralıklı Gözler (hipertelorizm)

Atelosteogenez Tip 3 olan bireyler, tipik olarak akciğerlerin gelişimini ve işleyişini etkileyen az gelişmiş bir göğüs kafesine sahiptirler. Sonuç olarak, etkilenen bireyler genellikle ölü doğarlar ya da doğduktan kısa bir süre sonra solunum yetmezliğinden ölürler. Etkilenen bazı bireyler, genellikle yoğun tıbbi bakım desteğiyle daha uzun süre hayatta kalabilirler. Tipik olarak, kısmi kapanmaya, solunumda kısa duraklamalara (apne) veya sık enfeksiyonlara yol açabilecek hava yollarının zayıflığı nedeniyle daha ileri solunum problemleri yaşarlar. Yenidoğan döneminden sonra hayatta kalan Atelosteogenez Tip 3’lü bireyler, muhtemelen solunum problemlerinden dolayı, beyindeki düşük oksijen seviyesi sebebiyle öğrenme güçlüğü ve gecikmiş dil becerilerine sahip olabilirler. Ortopedik anormalliklerin sonucunda, ayakta durmak ve yürümek gibi motor becerilerin gelişimini de geciktirmişlerdir.

Sıklık

Atelosteogenez Tip 3 nadir görülen bir hastalıktır; kesin yaygınlığı bilinmemektedir. Yaklaşık iki düzine etkilenen birey tanımlanmıştır.

Nedenler

FLNB genindeki mutasyonlar, Atelosteogenez Tip 3’e neden olur. FLNB geni, filamin B olarak adlandırılan bir proteinin üretim emrini verir. Bu protein, hücrelere yapısını veren ve şekil değiştirmelerine ve hareket etmelerine izin veren protein filamentleri (hücre iskeleti) (Görsel 7) ağının oluşturulmasına yardımcı olur. Filamin B, aktin adı verilen başka bir proteine yapışır (bağlanır) ve aktinin, hücre iskeletini oluşturan filamentlerin dallanma ağını oluşturmasına yardım eder. Ayrıca aktinleri, dokular büyüdükçe ve gelişim sırasında şekil alırken, hücre iskeletinin nasıl değişeceğini belirlemeye yardımcı olan hücre sinyallemesi de dahil olmak üzere, hücre içindeki çeşitli fonksiyonların gerçekleştirilmesi için diğer birçok proteine bağlar.

Görsel 7: Mavi mikrotüpler, kırmızı renkte ara filamanlar ve yeşil renkte aktin içeren hücre iskeleti

Filamin B, özellikle doğumdan önce iskeletin gelişiminde önemlidir. Kıkırdak oluşturan hücrelerin (kondrositler), hücre zarlarında aktiftir (eksprese edilir). Kıkırdak, erken gelişim boyunca iskeletin çoğunu oluşturan sert, esnek bir dokudur. Burun, solunum yolları (trakea ve bronşlar) (Görsel 8) ve dış kulakta bulunan ve kemiklerin uç kısımlarını korumaya ve kaplamaya devam eden kıkırdakların dışındaki çoğu kıkırdak, daha sonradan kemiğe (kemikleşme adı verilen bir süreç) dönüştürülür. Filamin B, normal hücre büyümesi ve bölünmesi (proliferasyonu) ve kondrositlerin olgunlaşması (farklılaşması) ve kıkırdağın kemikleşmesi için önemli gibi görünmektedir.

Atelosteogenez Tip 3’e neden olan FLNB gen mutasyonları, filamin B proteinindeki tek protein yapıtaşlarını (amino asitler) değiştirir veya protein dizisinin küçük bir bölümünü silerek anormal bir proteine neden olur. Bu anormal proteinin, kondrositlerin çoğalmasına veya farklılaşmasına müdahale eden, ossifikasyonu bozan ve Atelosteogenez Tip 3’ün belirtilerine ve semptomlarına yol açan yeni, atipik bir işlevi olduğu görülmektedir.

Kalıtım Modeli

Bu durum otozomal dominant bir modelde kalıtsaldır, yani her hücredeki değiştirilmiş genin bir kopyasının bozukluğa neden olması için yeterli olduğu anlamına gelir. Çoğu vaka, gendeki yeni mutasyonlardan (Görsel 9) meydana gelir ve ailelerinde hastalık öyküsü olmayan kişilerde görülür.