Atelosteogenez Tip 1

İçindekiler

Tanım

Atelosteogenez Tip 1, vücuttaki kemiklerin gelişimini etkileyen bir hastalıktır. Etkilenen bireyler içe ve yukarı doğru dönen ayaklar (yumru ayak) (Görsel 1) ve kalça, diz ve dirsek çıkıkları ile doğarlar. Omurga, göğüs kafesi, pelvis ve uzuvlardaki kemikler az gelişmiş olabilir veya bazı durumlarda olmayabilir. Ekstremite kemik anormalliklerinin bir sonucu olarak, bu duruma sahip bireylerin çok kısa kolları ve bacakları vardır. Karakteristik yüz özellikleri arasında belirgin bir alın (Görsel 2), geniş aralıklı gözler (hipertelorizm) (Görsel 3), yivli ucu olan yukarı doğru eğilmiş bir burun ve çok küçük alt çene ve çene (mikroginati) (Görsel 4) bulunur. Etkilenen bireyler ayrıca ağzın çatısında bir açıklığa sahip olabilir (yarık damak) (Görsel 5). Bu hastalığa sahip erkek bireylerde ise inmemiş testis bulunabilir.

Görsel 3: Geniş Aralıklı Gözler (hipertelorizm)

Atelosteogenez Tip 1’e sahip olan bireylerde tipik olarak akciğerlerin gelişimini ve işleyişini etkileyen az gelişmiş bir göğüs kafesi vardır. Sonuç olarak, bireyler genellikle ölü doğar ya da solunum bozuklukları yüzünden doğumdan kısa bir süre sonra ölürler.

Sıklık

Atelosteogenez Tip 1, bir nadir hastalıktır; tam olarak yaygınlığı bilinmemektedir. Sadece birkaç düzine etkilenen birey saptanmıştır.

Nedenler

FLNB genindeki mutasyonlar, Atelosteogenez Tip 1 hastalığına neden olur. FLNB geni, filamin B adi verilen proteinin üretim emrini verir. Bu protein, hücrelere yapısını veren, şekil değiştirmelerine ve hareket etmelerine izin veren protein filamentleri (hücre iskeleti) (Görsel 6) ağının oluşturulmasına yardımcı olur. Filamin B, aktin adında başka bir proteine yapışır (bağlanır) ve aktinin, hücre iskeletini oluşturan filamentlerin dallanma ağını oluşturmasına yardım eder. Ayrıca filamin B, hücre içinde çeşitli işlevleri yerine getirmek için aktini diğer birçok proteine bağlar; bunlar arasında, doku iskeletinin gelişim sırasında dokular büyüyüp şekil aldıkça nasıl değişeceğini belirlemeye yardımcı hücre sinyali bulunur.

Görsel 6: Mavi mikrotüpler, kırmızı renkte ara filamanlar ve yeşil renkte aktin içeren hücre iskeleti

Filamin B, doğumdan önce iskeletin gelişiminde özellikle önemlidir. Kıkırdak oluşturan hücrelerin (kondrositler) hücre zarlarında aktiftir (ifade edilir). Kıkırdak, erken gelişim sırasında iskeletin çoğunu oluşturan sert, esnek bir dokudur. Çoğu kıkırdak, kemiklerin uçlarını örtmeye ve korumaya devam eden ve burun, hava yollarında (trakea ve bronşlar) (Görsel 7) ve dış kulaklarda bulunan kıkırdak hariç, kemikleşme adı verilen bir süreç olan kemiğe dönüştürülür. Filamin B, normal hücre büyümesi ve bölünmesi (proliferasyonu) ve kondrositlerin olgunlaşması (farklılaşması) ve kıkırdağın kemikleşmesi için önemli gibi görünmektedir.

Atelosteogenez tip 1’e neden olan FLNB gen mutasyonları, filamin B proteinindeki tek protein yapıtaşlarını (amino asitler) değiştirir veya protein dizisinin küçük bir bölümünü silerek anormal bir proteine neden olur. Bu anormal protein, kondrositlerin çoğalmasına veya farklılaşmasına müdahale eden, ossifikasyonu bozan ve atelosteogenez tip 1’in belirti ve semptomlarına yol açan yeni, atipik bir işleve sahip gibi görünmektedir.

Kalıtım Modeli

Bu durum otozomal dominant bir modelde kalıtsaldır, yani her hücredeki değiştirilmiş genin bir kopyasının bozukluğa neden olması için yeterli olduğu anlamına gelir. Hemen hemen tüm vakalar, gendeki yeni mutasyonlardan (Görsel 8) kaynaklanır ve ailesinde hastalık geçmişi olmayan bireylerde görülür.