Alzheimer

Giriş

San Francisco’daki Gladstone Enstitüsü’ndeki araştırmacılar, alzheimer ile ilişkili bir gen çeşidinin, farelerde ve insanlarda farklı şekilde çalıştığını ve ayrıca bu gendeki değişikliklerin, alzheimer ile ilişkili plakların beyinde nasıl oluştuğunu ve bu plakların beyne nasıl zarar verdiğini açıkladı. Yeni çalışma Ocak 2018’de Nature dergisinde yayınlandı.

ApoE3 Gen Çeşidi Alzheimer Hastalığı ile İlişkilidir

Apolipoprotein E3 (ApoE3) geni, ApoE4 olarak bilinen Alzheimer hastalığı  gelişimi ve süreci ile alakalı bir değişikliğe sahiptir. ApoE4 geninin yalnızca bir kopyasına sahip kişiler hiç gen değişikliğine sahip olmayan kişilerden iki kat daha fazla risk taşımaktadır. ApoE4 geninin her iki kopyasına da sahip bazı insanlarda şaşırtıcı bir şekilde 12 kat daha fazla Alzheimer riski bulunuyor.

Her iki ApoE geni de farklı yapılarda kendi ApoE protein formlarını üretirler, ApoE4 proteini, narin ve  parçalıdır çünkü insan sinir hücrelerinde normal ApoE3 proteini gibi aynı fonksiyonu gösteremez. Bu protein parçaları, amiloid-β peptitleri üretimi artışı ve tipik alzeimer hastalığı örneği olan,tau fosforilasyonu ile ilişkilidir.

Araştırmacılar ApoE4 geninin Alzheimer hastalığı ile nasıl ilişkili olduğunu ortaya çıkarmak istedi. ApoE4 parçalanmasından kaynaklanarak artmış amiloid-β ve tau fosforilasyonunun hastalığın ilerlemesini sağladığı ihtimalini değerlendirdiler. Diğer ihtimal, ApoE4 çeşidi tarafından değiştirildiğinde, ApoE3 eksikliğinin olumsuz sonuçlarını kapsamaktadır. Ekip, bu ihtimallerin her ikisini de değerlendirdi.

Ekip, insan sinir hücrelerinde ApoE3 ve ApoE4’ün etkilerini inceleyerek, bu potansiyel cevapları araştırdı. İki kopya ApoE3 veya iki kopya ApoE4’e sahip gönüllülerden alınan pluripotent kök hücreler kullanılarak nöronlar oluşturuldu ve araştırmacılar bu hücreleri istenilen tip sinirsel hücre olması için programladılar.

Takım ApoE3 ve ApoE4 üretebilen  nöronlara karşı her iki ApoE proteinini üretemeyen nöronları karşılaştırdı. ApoE proteini üretmeyen nöronların, üretebilen nöronlar ile aynı mekanizma ile çalıştığını keşfetti. Bu sonuç, ApoE3 eksikliğinin bir problem yaratmadığını, fakat yanlızca ApoE4 proteinin Alzheimer hastalığı ile ilişkili olduğunu doğruladı.

Bu bulgu Alzheimerin farelerde çalışan  tedavisinin insanlara neden aktarılamadığına da  ışık tuttu. Farelerde amiloid-β üretimi ApoE4’ten etkilenmez. Bu, farelerde etkili olduğu kanıtlanan tedavilerin, hastalığın fare modelleri, insanların elde ettiği ApoE4 ile ilgili Alzheimer formunu taklit etmediğinden, insanlarda işe yaramayabileceği anlamına gelir. Bununla birlikte, amiloid azaltıcı enzimin seviyesinin düşürülmesine odaklanan tedaviler farelerde çalışmıştır, bu nedenle ApoE4 farelerde ve insanlarda farklı işlev görür. Ancak bu Alzheimer’ın tam hikayesi değildir. Bununla birlikte, araştırma, fare modellerinin insanlardan farklı olduğunu ve gelecekteki araştırmaları yönlendirmede yardımcı olduğunu açıkça göstermektedir.

ApoE4’ü ApoE3’e Dönüştürme

Çalışmanın sonuçları, ApoE4 gen proteinini parçalanmadan önce değiştirmeyi amaçlayan tedavilerin Alzheimer’la savaşmanın bir yolu olabileceğini göstermektedir. Bu, geleneksel tıbbın genel olarak probleme nasıl yaklaşacağını ortaya koyar, semptomları tedavi eder sebebini değil.

Ancak, araştırmacılar bunu bir adım ileri götürerek daha sağlam bir çözüme ulaştı.Onlar sadece sub-par proteinleri üreten bir ApoE4 genine sahip olmanın sonuçlarını tedavi etmeye çalışmak yerine, genleri düzenlemek ve ApoE4’ten ApoE3 oluşturmak için gen terapisini kullanarak sorunu tamamen ortadan kaldırdılar. 

Sonuç

Alzheimer hastalığına karşı savaştaki başarısızlıklar dolayısıyla hayal kırıklığına uğramak kolaydır. Hastalıktan birçok kez iyileşen fareler gördük, ancak bu tedaviler insanlara geçemedi. Bu yeni bulgular, alandaki bilgileri ilerletmeye yardımcı olmakta ve Alzheimer’i yenmek için yeni potansiyel yöntemler sunmaktadır.

Bu çalışma hakkında umut verici olan, araştırmacıların nedenden soruna nasıl saldırmayı seçtikleridir. Hastalığın ilerlemesine yol açan yanlış katlanmış proteinlerin üretimidir. Yaşla ilgili hastalıklara son verme konusunda ilerleme kaydedilecek ise, bu hastalıklara neden olan yaşlanma sürecini hedef almamız gerektiğini daha da belirginleşiyor.

Kaynak: https://www.lifespan.io/news/alzheimers-reversed-by-editing-a-single-gene/

Görsel Kaynak: https://www.shutterstock.com/tr/image-photo/memory-loss-due-dementia-senior-man-754295458

Editör: Sibel Öncel