Alper Demirezen
Giriş
Yaşlılık hastalıklarıyla etkin mücadele yollarını ararken son zamanlarda yapılan biyokimya araştırmaları sirtuin6 (Sirt6) enzimine odaklanmıştır. Örneğin Sirt6’nın hedeflendirilmiş aktivasyonu kanserin bazı tiplerini, bu tür hastalıklara ya engel olur ya da hastalığı yatıştırır. Nature Chemical Biology’ de yayımlanan bir yazıda Bayreuth Üniversitesi’nden biyokimyagerler Sirt6 enzimine bağlı küçük bir molekül olan MDL-801’in aktivitesinin etkili olduğunu gösterdi. Bu bulgular yeni ilaçların gelişimi için yardımcı olacaktır.
İnsan vücudu Sirt1’den Sirt7’ye kadar yedi farklı sirtuin enzimi içerir. Bu enzimler metabolizmanın düzenlenmesinde ve stres reaksiyonlarında önemli rol oynar. Son zamanlarda, Bayreuth Üniversitesi araştırma takımını yöneten Prof. Dr. Clemens Steegborn birkaç araştırma makalesinde Sirt6’nın küçük moleküller ile nasıl aktive olduğunu gösterdi. Şuan Nature Chemical Biology dergisinde yayımlanan araştırma Prof. Dr. Steegborn’un çalışması ile beraber onun asistanı Dr. Weijie You’da aynı bulguları takip etti. MDL-801 molekülünün, bu enzimin benzersiz bir yapısal özelliğini kullanarak Sirt6 ile etkileşime girdiğini dışarıdan kolayca erişilebilen ve normalde substrat proteinleriyle etkileşime giren alışılmadık derecede geniş bir bağlanma cebi olduğunu buldular. Bu moleküler oyuk Sirt6’nın kataliktik merkezine giden açık bir kanaldan devam eder. MDL-801 çapaları bu kanalda enzim aktive edildiğinde Sirt6 ile karakterizedir. Esasen Steegborn ve You etkinlik çalışmalarını ve X-ışını yapı analizlerini hem bağlanma bölgelerini ve hem Sirt6’nın MDL-801 tarafından aktive edilmesinde yer alan moleküler olayları tespit ettiler.
Bayreuth Üniversitesi’ndeki biyokimyagerler Sirt6’yı aktive eden maddeleri UBCS039, kuersetin ve fluvastatini daha önceki çalışmalar da göstermişlerdir. Bunu yapabilmek için MDL-801 bölgelerinin bulunduğu aynı açık kanalları kullandılar. Bu ince uzun oluk asil olarak da isimlendirilir. Sirt6 enzimi aktif hale geçer geçmez asil grup proteinlerden ayrılır. Böylelikle diğer şeylerin yanı sıra genler tarafından kontrollü bir şekilde proteinlerin sentezini etki etmektedir. Sirt6’nın aktivasyonu ile ilgili bulgular aktif maddelerin gelişimi adına kıymetli ipuçları sunmaktadır böylelikle tümör gelişimi gibi yaşlılık hastalıklarının etkisini yok edecektir.
“Şimdiye kadar Sirt6 üzerinde aktive edici bir etki gösterebildiğimiz küçük moleküller, Sirtuin6’ya bağlanmak bilmek için asil kanallarını kullanır. Ve onların kimyasal yapısı çok farklı olmasına rağmen bunu benzer yollardan yapıyorlar. Aktive edici bileşiklerin ince ayarını yapmak için ilgili etkileşimlerin ayrıntılarından yararlandığımız zaman bizim için fırsat vericidir. Bu tarz ilaçlar daha sonra Sirt6’yı spesifik yollardan düzenleyebilecektir. Böylelikle de yaşlılık ile ilişkili hastalıkların süreçlerini hedefleyerek hastalıkları ya engelleyecek ya tedavi edebilecek” diyor Steegborn.
Steenborn ve You’nun yeni çalışmalarıyla, Şanghay’daki bir araştırma grubunun 2018 yılında Nature Chemical Biology’de yayımladığı önemli bir beyanatı çürüttüler. Bu yayımladıkları makalede MDL-801’i Sirt6’nın yeni bir aktivatörü olarak tanımladılar. MDL-801’in Sirt6’nın diğer aktivatörlerden farklı bir moleküler kısımlara bağlanabildiğini gösterebilmek adına X-ışını kristalografik yapısı kullanıldı. “Elde edilen deneysel verilerin yanlış yorumlanmasından kaynaklanan bu yapı, yayımlanmasından süre gelen birçok araştırma ekibini yanıltmıştır. Çalışmamız bu tarz hataları düzeltmektedir ve böylece geliştirilmiş aktivatörlerin etkisinin çalışılmasını daha mümkün hale getirir.” diyor Steegborn.
Kaynak: https://phys.org/news/2021-03-drugs-aging-related-diseases.html
Görsel Kaynak: https://phys.org/news/2021-03-drugs-aging-related-diseases.html
Editör: Seray YETKİN