Yaşlanma ve Mekanizmaları Nedir?

Yaşlanma Nedir?

Yaşlanma, strese uyum cevabında azalmaya neden olan ve bazı hastalıkların riskinin arttığı(özellikle yaşa bağlı olan hastalıklar), yaygın bir bozukluk olarak tanımlanabilir. Dünya Sağlık Örgütü’ne göre yaşlanma, çevresel faktörlere uyum sağlama yeteneğinin zamanla giderek azalmasıdır. Yaşlanma hakkında bu şekilde birçok tanım yapılabilir.

Yaşlanmanın organizmaya olan etkilerini inceleyen bilim dalına gerontoloji; yaşlılık sürecinde oluşan değişiklikler, yaşlılıkla ilgili sorunlar ve hastalıkların tedavisiyle ilgilenen bilim dalına ise geriatri denmektedir.

Yaşlanmayla birlikte metabolizma yavaşlamaktadır, vücut detoksifikasyon yeteneğinde azalma, zararlı etkileri olan serbest radikallerde artış görülmektedir. Ayrıca bu süreçte hücre yenilenmesi yavaşlamakta, hücre ölümlerinde artış olmaktadır. Bu sayede yaşlanma süreci ilerler.

Yaşlanma ömür boyu devam eden bir süreçtir. Hücreler, insan ve hayvanların canlılık özelliği gösteren temel yapı taşları olduğundan, bu yapı taşlarındaki değişikliklerin yaşlanma sürecine katkıda bulunduğu açıktır. Fakat bunun ne şekilde olduğu günümüzde de hala tartışılan, araştırılan bir konudur.

Yaşlanmayı Açıklayan Mekanizmalar

Oksidatif Stres

Yaşlanmadaki temel sorunun bu olduğu düşünülmektedir. Serbest Radikal Teorileri olarak da bilinmektedir. Birincil olarak mitokondrilerde üretilen reaktif oksijen türleri (ROÜ) ve reaktif nitrojen ürünleri (RNÜ) olan oksidan maddeler hücrelerde oksidatif hasara neden olmaktadır. Ayrıca bu maddeler, yaşlılıkla ilişkili dejeneratif hastalarının tanısında önemli rol oynamaktadır.  Ek olarak ROÜ ve RNÜ molekülleri; büyüme, apoptoz ve nörotransmisyonda görevli sinyal molekülleri olarak da görevler üstlenirler.

Yaşlanmaya bağlı olarak oksidan maddelerin miktarı artar. Böylece birçok hasara sebep olurlar ve hasarın onarılması yetersiz kalır. Yaşlanma ile birlikte mitokondriyal makromoleküllerde oluşan oksidatif hasar nedeniyle fonksiyonel olmayan mitokondriler birikir. Bir diğer önemli molekül de DNA’dır. ROÜ tarafından modifiye edilen DNA bazları, DNA tamir enzimleri tarafından düzeltilmeye çalışılır. Fakat tamir edilemeyen lezyonlar yaşlanmaya bağlı olarak birikirler. Mitokondriyal DNA’da görülen oksidasyon, mtDNA’nın histonlar tarafından korunmaması ve üretim yerinin mitokondri olması sebebiyle, oldukça fazladır. Oksidasyon, mtDNA mutasyonlarının daha sık meydana gelmesine sebep olmaktadır. mtDNA’nın kodladığı proteinler sonucu, mutasyonu ile elektron transferinde azalma meydana gelir ve ROÜ üretiminde artış görülür. Bu da bir döngüye sebep olur.

Genetik Faktörler

Deneysel Modellerle Belirlenen Genler

TOR sinyalinin yaşlanmayı hızlandırdığı; AMPK aktivitesinin yaşlanmayı yavaşlattığı;  sirtuin genlerinin yaşam süresini uzattığı bulunmuştur. Sirtuinler ailesinin bir üyesi olan SIR-2 (Silent Information Regulator-2) geninin özellikle yaşlanmayı engelleme işlevinin olduğu ortaya çıkmıştır.

Caenorhabditis elegans ile yapılan bir çalışmada, DAF-2 tarafından kontrol edilen bir grup genin, hücrenin DNA’sına zarar veren serbest radikallerin ortaya çıkmasını engellediği ortaya çıkmıştır. Bu sebeple yaşlanma ile ilişkisi araştırılmaktadır. Fare ve insanlarda da bu genlere benzer genler ortaya çıkmıştır ve bu genlerin insülin ile hücreler arası iletişimi sağladığı görülmüştür.

Telomeraz Aktivitesi

Kromozomal stabilitenin oluşturulmasından sorumlu olan telomerler, özgül DNA dizilerinden oluşmaktadır. Hücre bölünmesi sonucunda telomerlerin boyu bir miktar kısalır ve belirli bir kısalmadan sonra yaşlanmayı tetikler. Hep replikasyonda, telomer bölgeleri 50-100 baz çifti kaybetmektedir. Telomeraz enzimi ise telomer boyunu kontrol eder.

Apolipoprotein E Alleli

Yüz yaşını aşan insanlarda yapılan bir epidemiyolojik çalışmada, bu popülasyonda apolipoprotein E ε2 allelinin daha sık olduğu, apolipoprotein E ε4 allelinin(Alzheımer hastalığı ve ateroskleroz ile ilişkili bir alleldir.) seyrek olduğu bulunmuştur.

Somatik Mutasyon Teorisi

Vücut hücrelerinde meydana gelen mutasyonlar birçok şeyi tetiklediği gibi yaşlanmayı da tetikleyebildiği ortaya çıkmıştır. Bu mutasyonların zamanla birikmesi, kanserleşme riskini de arttırabilmektedir.

Epigenetik Düzenleme

Epigenetik düzenleme, DNA dizisinde değişiklik olmadan gen ekspresyonunda oluşan değişiklikler olarak tanımlanabilmektedir. Yaşlanmaya neden olan epigenetik değişiklikler belirlenirse, önlemek amacıyla çeşitli yaklaşımlar geliştirilebilir. Yaşlanmanın hızı azaltılabilir ya da genç kalma süresi uzatılabilir. Bu yaklaşımlarda histon modifikasyonu ve DNA metilasyonu oldukça önemlidir. Bu alanda çalışılmaya devam edilmektedir.

Erken Yaşlanma Sendromları

Erken Yaşlanma Sendromları DNA tamir mekanizmasında meydana gelen aksamalar sonucu oluşmaktadır.

WRN genindeki mutasyon sonucunda DNA helikaz ve DNA tamir mekanizmalarında bozukluk meydana gelmektedir. Bunun sonucunda meydana gelen Werner sendromunda erken yaşta osteoporoz, katarakt, saçlarda beyazlaşma ve saç kaybı gibi yaşlanma bulguları görülmektedir. Bu hastalığa yakalanan kişilerde ortalama ömür 50 yıldır.

LMNA geni mutasyonu sonucunda oluşan progerin proteini, damar düz kas hücrelerinde birikmektedir. Birçok çalışmada progeri sendromlarındaki hücresel değişikliklerin normal yaşlanma sürecindekilere benzediği bulunmuştur.

Kaynaklar:

1. Gilca, M., Stoian, I., Atanasiu, V., & Virgolici, B. (2007). The oxidative hypothesis of senescence. Journal Of Postgraduate Medicine, 53(3), 207. doi: 10.4103/0022-3859.33869.
2. Da Costa, J., Vitorino, R., Silva, G., Vogel, C., Duarte, A., & Rocha-Santos, T. (2016). A synopsis on aging—Theories, mechanisms and future prospects. Ageing Research Reviews, 29, 90-112. doi: 10.1016/j.arr.2016.06.005
3. Genova, M., Pich, M., Bernacchia, A., Bianchi, C., Biondi, A., & Bovina, C. et al. (2004). The Mitochondrial Production of Reactive Oxygen Species in Relation to Aging and Pathology. Mitochondrial Pathogenesis, 86-100. doi: 10.1007/978-3-662-41088-2_10
4. Slijepcevic, P. (2008). DNA damage response, telomere maintenance and ageing in light of the integrative model. Mechanisms Of Ageing And Development, 129(1-2), 11-16. doi: 10.1016/j.mad.2007.10.012
5. Guarente, L., & Kenyon, C. (2000). Genetic pathways that regulate ageing in model organisms. Nature, 408(6809), 255-262. doi: 10.1038/35041700
6. Kritsilis, M., V. Rizou, S., Koutsoudaki, P., Evangelou, K., Gorgoulis, V., & Papadopoulos, D. (2018). Ageing, Cellular Senescence and Neurodegenerative Disease. International Journal Of Molecular Sciences, 19(10), 2937. doi: 10.3390/ijms19102937
7. de Magalhães, J., & Passos, J. (2018). Stress, cell senescence and organismal ageing. Mechanisms Of Ageing And Development, 170, 2-9. doi: 10.1016/j.mad.2017.07.001
8. Kubben, N., & Misteli, T. (2017). Shared molecular and cellular mechanisms of premature ageing and ageing-associated diseases. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 18(10), 595-609. doi: 10.1038/nrm.2017.68

Görsel Kaynak: https://www.caribbeanmedicaljournal.org/2019/05/07/the-impact-of-ageing-on-public-health-implications-for-caribbean/

Editör: Tolga POLAT