Yağ Asidini Düzenleyen İlk Protein

Yağ Asidi Sentaz (FAS)

Tüberküloz hala en yüksek ölüm oranına sahip bulaşıcı hastalığı temsil ediyor. Mikobakterilerin sebep olduğu hastalık, genelde akciğerleri etkilese de diğer herhangi bir organı da etkileyebilir. Bu bulaşıcı bakteriye karşı savaşta önemli bir hedef de yağ asidi biyosentetik fabrikadır. Yağ asidi sentaz (FAS) en karmaşık hücresel makinelerden biri sayılır. Max Planck Biyofiziksel Kimya Enstitüsü’nde Holger Stark ve Ashwin Chari tarafından yönetilen ekip FAS işlemini yöneten ve kontrol eden bir protein keşfettiler. Bu buluş sadece özellikle tüberküloza karşı yeni tedavi yöntemleri açmakla kalmıyor. Biyoteknolojik uygulamalarda bu yeni kontrol kısmı ısmarlama yağ asidi sentaz üretimini sağlıyor ve bu özelleşmiş ürünler sadece ham petrolden sentezlenebiliyor. Bu da ‘yeşil biyoteklonoji’de  umutlar açıyor.

Yağ asidi fabrikaları canlı organizmalar için çok gereklidir, tıpkı çoğunlukla şişmanlatma etkisine sahip olduğu düşünülen ürettikleri yağ asitleri gibi. Yağ asitleri enerji depoları, biyolojik zarlar için yapı taşları ya da hücresel mesajcı maddeler olarak hizmet ederler. Mayada ve diğer daha gelişmiş organizmalarda FAS birçok enzimin yapısı için daha iyi bir düzen oluşturur. Bakteride, izole edilmiş enzimler aynı görevleri yerine getirebiliyor. FAS mimarisinin farklı organizmalarda ciddi anlamda çeşitli olmasına rağmen, yağ asidi üretiminde kullanılan enzimleri yapı olarak oldukça benzer.

Bu, özellikle mayadaki, mantardaki ve tüberküloz bulaşıcı mikobakterideki FAS enzimleri için doğrudur. Dolayısıyla maya FAS’ında bulunanlar direkt olarak bakteri yağ asidi fabrikasına aktarılabilir: Eğer mikobakteriyel FASlar özellikle inhibe edilirse, patojenin artışı durdurulabilir ve bu, özellikle de ikisi üç boyutlu yapıda olan, hatırı sayılır şekilde birbirlerinden farklı oldukları için insan hücrelerindeki yağ asidi fabrikalarını etkilemeden yapılabilir.

Yağ Asidi Fabrikasında Bir Mekik

Mayada, FAS bir varil şeklinde ve toplam altı tepkime bölmeli iki kubbeden oluşuyor. Tıpkı insandaki karşılığı gibi, yedi özel tepkime aşamasında farklı molekül gruplarından, başlıca palmitik yağı olmak üzere, yağ asitleri oluşturuyor. Bu aşamalardan her biri, yağ asidi fabrikasının farklı bir bölümünde kendilerine has enzimler ile katalize ediliyor. Dolayısıyla yağ asitleri FAS ile bir enzimden diğerine aktarılmalı. Bu görev, asil taşıyıcı protein (ACP) olarak bilinen moleküler bir mekik tarafından gerçekleştiriliyor. Proje lideri Chari ‘Biz özellikle, bu karmaşık FAS reaksiyon bölmeli labirentin içindeki mekik mekanizmasının nasıl çalıştığını anlamaya ilgiliydik.’ diyor.

Bu soru altı yıllık çalışma ve iki doktora tezi ile cevaplandı ve cevap araştırmacılara büyük bir sürpriz olarak geldi. Doktora öğrencisi Kashish Singh ilk sonuçları Ashwin Chari’ye sunarken yaşadığı şoku hatırlıyor ‘Ashwine direkt olarak pürifiye ettiğimiz (saflaştırılmış) FAS’larda ek bir alt birim olduğunu gördü.’. İş arkadaşı Benjamin Graf da ‘İlk düşüncemiz örneğin kontamine olduğu ve bütün çabaların boşa gittiğiydi.’ diye ekliyor.

Yağ Asidi Sentazın İlk Düzenleyicisi

Ancak Chari doktora öğrencilerini çalışmalarını farklı yorumladı: Ya bu yapı taşı bir safsızlık değil de FAS’ın daha önce bilinmeyen bir ayrılmaz parçası ise? İki yıl daha sıkı çalışma ile kesinleşti; bu yapı taşı kesinlikle FAS’a aitti. Göttİngen’den araştırmacılar ismini gamma alt birimi koydular. Chari’nin yorumu, “Şu ana kadar kullanılmış daha da sıkı saflaştırma yöntemleri ile büyük ihtimalle FAS’tan ayrıştırılmıştı ki bu da onlarca yıldır süren FAS araştırmalarında neden gamma alt birimine dikkat edilmediğini açıklıyor.”

Doktora öğrencilerinin sonraki zorluğu bu birimin işlevini açıklamak için gamma alt birimi ile ve gamma alt birimsiz FAS’ın üç boyutlu yapılarını çözmekti. Bunu yapmak için, Graf ve Singh X-ray yapı analizlerini kriyo-elektron mikroskopi ile birleştirdiler. Max Planck’ten direktör Stark “Uzun deneyler sonuç verdi. Gamma alt biriminin yağ asidi üretimindeki ilk aşamaya yardım ettiğini kanıtlayabildik. Alt birim, yağ asidi fabrikasını yeniden düzenleyerek başlangıç pozisyonunu almasını sağlıyor. Bu pozisyonda, yağ asidi üretimi başlayabilir ve böylece gamma alt birimi FAS içindeki fonksiyonel kısmı tanımlar. Böyle yaparak, FAS yapısı ACP mekiğinin yolunu çok daha kısa hale getirecek şekilde değiştir.” diye açıklıyor.

İlaç ve Biyoteklonoji için Faydaları

Yağ asidi sentaz araştırmalarında FAS aktivitesinin kontrolünü anlamak çok önemli bir adım. Chari, “Buluşlarım mayalardaki FAS’ı enzimsel olarak tekrar tasarımlamak ya da gelecekte mikobakterideki yağ asidi biyosentetik fabrikasını inhibe edecek yeni aktif bileşikler geliştirmek konusunda yeni olasılıklar açıyor. Bu, FAS’ı bulaşıcı hastalıkla savaşmakta daha da iyi bir başlangıç noktası yapıyor.” diyerek vurguluyor. Yeni tedavi yaklaşımları giderek artan bir öneme sahiptir çünkü dirençli tüberküloz patojenleri sayısında önemli bir artış var. Dünya Sağlık Örgütü’ne (WHO) göre her yıl dünya çapında, dokuz milyon insan tüberküloz ile enfekte oluyor ve yaklaşık 1.4 milyon insan bu hastalık sebebi ile ölüyor.

Göttingen’deki araştırmacıların geliştirdiği ilerlemiş metotlar, insan hücrelerindeki FAS fonksiyonu için de hızla büyümeleri süresince çokça enerji gereken kanser hücreleri ile savaşmak için kullanılabilecek yeni bakışları getirebilir. Çoğu tümör tipi bu sebeple normal vücut hücrelerine oranla çok daha fazla yağ asidi biyosentetik fabrikasına sahip. Yağ asidi üretimlerini azaltmak, kanser hücrelerinin sürekli artışlarını inhibe de edebilir(engelleyebilir).

Stark ve Chari tarafından yürütülen çalışmalar, biyoteklonoji de kullanılacak önemli uygulamaları tahmin ediyorlar. Yağ asitleri kozmetik ürünlerin, sabunların ve tatlandırıcıların birleşimi ancak aynı zamanda aktif eczane içeriği ve biyoyakıtların da içinde vardır. Araştırmacılar için, Yağ asitlerini daha sürdürülebilir bir şekilde üretmek için bir şans var. Chari, “Şimdiye kadar bu amaç için gerekli yağ asitleri başlıca ham petrolden kimyasal olarak üretildi ya da yağ içeren bitkilerden laboratuvar ortamında elde edildi. Ismarlama yağ asidi fabrikalı maya hücreleri, istenilen özelliklerden oluşan yağ asitleri üretebilir. Bu da, gelecekte fosil yakıtlarının yerini alabilir.” diyor.

Kaynak: https://phys.org/news/2020-03-protein-fatty-acid-synthase.html

Görsel Kaynak: https://www.factreserve.com/omega-3-fatty-acids-what-are-they-good-for/

Editör: Züleyha DEMİRCİ