Warfarin Duyarlılığı

İçindekiler

Tanım

Warfarin duyarlılığı, bireylerin warfarin ilacı için düşük toleransa sahip olduğu bir durumdur. Warfarin bir antikoagülandır. Yani kanı incelterek kan pıhtılarının oluşmasını engeller. Warfarin, kalp kapakçığı değiştirilen kalp kapakçığı hastalığı olan kişilerde, düzensiz kalp atışı olan kişilerde (atriyal fibrilasyon) veya kalp krizi, felç veya kol ve bacak damarlarında önceden kan pıhtılaşması öyküsü olanlarda kan pıhtılarını önlemek için sıklıkla reçete edilir. Bacak ve kol damarlarında görülen derin ven trombozu (DVT) derin yerleşimli toplardamarlarda pıhtılaşma ile damarların tıkaması anlamına gelir. En sık bacak toplardamarlarında görülür.

Warfarin duyarlılığı olan birçok kişinin warfarini parçalaması (metabolize etmesi) normalden daha uzun sürer. İlaç vücutlarında normalden daha uzun süre aktif kalır. Bu nedenle daha düşük dozlarda alınırlar. Bu bireyler, warfarin “yavaş metabolize edicileri” olarak sınıflandırılır. Warfarin duyarlılığı olan diğer insanlar, pıhtıları önlemek için çok fazla ilaca ihtiyaç duymazlar. Çünkü pıhtı oluşturma süreçleri doğal olarak ortalamadan daha yavaştır ve düşük warfarin dozları ile durdurulabilir. Warfarin duyarlılığı olan kişiler, ortalama dozda (veya daha fazla) warfarin alırlarsa, yani aşırı doz riski altında olurlar. Bu durumda beyinde, gastrointestinal sistemde veya diğer dokularda anormal kanamaya neden olabilir ve ciddi sağlık sorunlarına veya ölüme yol açabilir.

Warfarin duyarlılığının, warfarin ilaç tedavisi ile ilişkili olanlar dışında herhangi bir sağlık sorununa neden olduğu görünmemektedir.

Sıklık

Warfarin duyarlılığının prevalansı bilinmemektedir.Yani bu hastalığa sahip tüm olguların oranı net değildir. Bununla birlikte, daha yaşlı ve daha düşük vücut ağırlığına sahip kişilerde daha yaygın görülmektedir.

ABD’de her yıl warfarin reçetesi verilen yaklaşık 2 milyon kişiden 35.000 ila 45.000 kişi, warfarin ile ilişkili advers ilaç olayları ile hastanelerin acil servislerine gidiyor. Advers hastalığın iyileştirilmesi amacıyla kabul edilen normal dozlarda kullanımında ortaya çıkan zararlı ve amaçlanmamış etkidir. Bu olayların kaç tanesinin warfarin duyarlılığına bağlı olduğu net olmasa da, en yaygın belirti aşırı iç kanamadır ve genellikle warfarin duyarlılığı olan kişilere çok fazla ilaç verildiğinde ortaya çıkar.

Nedenler

Warfarin metabolizmasında ve ilacın vücuttaki etkilerinin belirlenmesinde birçok gen rol oynar. CYP2C9 ve VKORC1 genlerindeki bazı yaygın değişiklikler (polimorfizmler), genetik faktörlere bağlı warfarin metabolizmasındaki varyasyonların çoğunu açıklar. Polimorfizm iki veya daha fazla farklı fenotipin aynı tür popülasyonunda bulunması demektir. Bazıları tanımlanamayan diğer genlerdeki polimorfizmlerin, warfarin metabolizması üzerinde daha küçük bir etkisi vardır. Warfarin duyarlılığı ile ilişkili polimorfizmler, genellikle popülasyon ve etnik geçmişe göre farklılık gösterir.

CYP2C9 geni, vücuttaki çeşitli maddeleri parçalayan bir enzim yapmak için talimatlar sağlayan bir gendir. CYP2C9 enzimi, steroidleri, yağ asitlerini ve warfarin dahil bazı ilaçları parçalar. Birkaç CYP2C9 gen polimorfizmi, CYP2C9 enziminin aktivitesini azaltır ve vücudun warfarin metabolizmasını yavaşlatır. Sonuç olarak, ilaç vücutta daha uzun süre aktif kalır. Bu da warfarin duyarlılığına yol açar.

VKORC1 geni, bir K vitamini epoksit redüktaz enzimi yapmak için talimatlar sağlar. VKORC1 enzimi, kan pıhtılarını oluşturan yoldaki pıhtılaşma proteinlerini etkinleştirmeye yardımcı olur. Warfarin, VKORC1 enziminin etkisini önler yani onu inhibe eder. Bu da pıhtılaşma proteinlerinin aktivasyonunu ve pıhtı oluşumunu yavaşlatır. Bazı VKORC1 gen polimorfizmleri, pıhtılaşma proteinlerini aktive etmeye yardımcı olmak için mevcut fonksiyonel VKORC1 enzimi miktarını azaltır. Bastırılması gereken daha az fonksiyonel enzim olduğundan, VKORC1 enzimini inhibe etmek için daha düşük bir warfarin dozuna ihtiyaç duyulduğu için bireyler warfarin duyarlılığı geliştirir.

Spesifik genlerdeki, özellikle CYP2C9 ve VKORC1’deki değişiklikler, vücudun warfarine nasıl tepki vereceğini etkilerken, cinsiyet, yaş, kilo, diyet ve diğer ilaçlar dahil olmak üzere birçok başka faktör de vücudun bu ilaçla etkileşiminde rol oynar.

Kalıtım Modeli

Bu durumla ilişkili polimorfizmler, otozomal dominant bir modelde kalıtılır. Bu her hücrede değiştirilmiş genin bir kopyasının, warfarin duyarlılığına neden olmak için yeterli olduğu anlamına gelir. Bununla birlikte, farklı polimorfizmler, warfarinin aktivitesini değişik derecelerde etkiler. Ek olarak, bir gende birden fazla polimorfizm bulunan kişiler veya warfarin duyarlılığıyla ilişkili birden fazla gende polimorfizm bulunan kişiler, ilacın etkisine karşı daha düşük bir toleransa sahiptir veya ilacı vücutlarından temizlemek daha da uzun sürer.