WAGR Sendromu

İçindekiler

Tanım

WAGR sendromu birçok vücut sistemini etkileyen bir hastalıktır ve ana özellikleriyle adlandırılır: Wilms tümörü, aniridi (iris yokluğu), üreme ve boşaltım ile ilgili anormallikler ve zihinsel engellilik (önceden zeka geriliği olarak ifade ediliyordu).

WAGR sendromlu insanlar %45-%60 arasında böbrek kanserinin nadir bir formu olan Wilms tümörünü geliştirme şansına sahiptirler. Bu tip kanser en çok çocuklarda teşhis edilir ancak bazen yetişkinlerde de görülür.

WAGR sendromlu birçok insan, gözün renkli kısmının (iris) yokluğu olan aniridiye sahiptir. Bu da görüntü netliğinin azalmasına ve ışığa duyarlılığın (fotofobi) artmasına neden olabilir. Aniridi genellikle WAGR sendromunun ilk göze çarpan belirtisidir. Bununla beraber, göz merceğinin bulanıklaşması (katarakt), istemsiz göz hareketleri (nistagmus) ve gözlerde artan basınç (glokom) gibi diğer göz problemleri de gelişebilir.

Üreme organları ve idrar yolu (ürogenital bozukluklar) anormallikleri WAGR sendromlu erkeklerde etkilenen kadınlara göre daha sık görülür. Etkilenen erkeklerdeki en yaygın ürogenital anormallik inmemiş testistir (kriptorşidizm). Kadınlar, işlevsel yumurtalıklara sahip olmayabilirler ve bunun yerine çizgi gonadları adı verilen gelişmemiş doku kümelerine sahip olabilirler. Ayrıca kadınlar kalp şeklinde bir rahime sahip olabilirler, bu da hamileliğin devam etmesini zorlaştırır.

WAGR sendromunun bir diğer ortak özelliği, zihinsel engelliliktir. Etkilenen bireyler genellikle yönlendirme, öğrenme ve bilgiye düzgün cevap vermede zorluk çekmektedir. WAGR sendromlu bazı bireyler ayrıca depresyon, anksiyete, dikkat eksikliği-hiperaktivite bozukluğu (ADHD), saplantılı-zorlanımlı rahatsızlık (OCD) ya da iletişim ve sosyal etkileşimi etkileyen, otizm spektrum bozukluğu olarak adlandırılan gelişimsel bir hastalığı kapsayan psikiyatrik veya davranışsal problemlere sahip olabilirler.

WAGR sendromumun diğer belirti ve semptomları, çocukluk çağında başlayan obezite, pankreas iltihabı (pankreatit) ve böbrek yetmezliğini içerebilir. WAGR sendromu çocukluk çağında başlayan obeziteyi içerdiğinde, WAGRO sendromu olarak ifade edilir.

Sıklık

WAGR sendromu, 500.000-1.000.000 arasında 1 kişide görülmektedir. Aniridiye sahip olan bireylerin 3’te 1’inin aslında WAGR sendromuna sahip olduğu tahmin edilmektedir. Wilms tümör vakalarının da yaklaşık olarak 1.000’de 7’si WAGR sendromu olarak atfedilebilir.

Nedenler

WAGR sendromu, 11. kromozomun kısa kolundaki (p) genetik materyalin silinmesinden kaynaklanır. Silinmenin boyutu, etkilenen bireyler arasında değişiklik gösterir.

WAGR sendromunun belirti ve semptomları, kromozom 11’in kısa kolundaki çoklu gen kaybı ile ilişkilidir. WAGR sendromu genellikle bitişik gen silme sendromu olarak tanımlanır çünkü birkaç komşu genin silinmesinden kaynaklanır. PAX6 ve WT1 genleri, bu hastalığın tipik belirti ve semptomlarını gösteren insanlarda her zaman siliktir. PAX6 genindeki değişiklikler göz gelişimini etkilediğinden dolayı; araştırmacılar PAX6 gen kaybının, WAGR sendromunun göz özelliklerinden sorumlu olduğunu düşünürler. PAX6 geni ayrıca beyin gelişimini de etkileyebilir. Wilms tümörü ve ürogenital anormallikler genellikle WT1 genindeki mutasyonlar sonucudur, yani WT1 gen silinmesi çok büyük olasılıkla WAGR sendromundaki bu özelliklerinin nedenidir.

WAGRO sendromlu insanlarda, kromozom 11’in silinmesi ek bir silinme daha içerir; BDNF geni. Bu gen beyinde aktiftir (ifade edilir) ve sinir hücrelerinin (nöronlar) hayatta kalmasında rol oynar. BDNF geninden üretilen proteinin yeme, içme ve vücut ağırlığının yönetimine dahil olduğu düşünülmektedir. BDNF geninin kaybı büyük ihtimalle WAGRO sendromlu insanlardaki çocukluk çağından başlayan obeziteden sorumludur. WARGO sendromlu insanlar zihinsel engellilik ve otizm gibi nörolojik problemlerde, WAGR sendromuna göre daha fazla risk altında olabilirler. Bu artmış riskin BDNF geninin ya da yakındaki diğer genlerin kaybı nedeniyle olup olmadığı kesin değildir.

Araştırmalar, WAGR sendromlu insanlarda silinen ek genleri tanımlamaya ve kayıplarının hastalığın özelliklerini nasıl etkilediğini belirlemeye devam etmektedir.

Kalıtım Modeli

WAGR sendromunun birçok vakası kalıtsal değildir. Üreme hücrelerinin oluşumu sırasında ya da erken dönemdeki fetal gelişiminde rastgele bir durum olarak meydana gelen kromozomal bir silmeden kaynaklanmaktadırlar. Etkilenen bireyler genellikle ailelerinde hastalığın öyküsüne sahip değildirler.

Bazı etkilenen bireyler, etkilenmeyen bir aile bireyinden bir bölümü silinmiş kromozom 11’i kalıtırlar. Bu durumlarda, ebeveyn hiçbir genetik materyalin kaybolmadığı ya da eklenmediği dengeli translokasyon olarak adlandırılan kromozomal yeniden düzenleme taşır. Dengeli translokasyonlar genellikle herhangi bir sağlık problemlerine sebep olmazlar ancak bir sonraki jenerasyonlara geçtikçe dengesizleşebilirler. Dengesiz bir translokasyon kalıtan çocuklar ekstra ya da kayıp genetik materyal ile kromozomal bir yeniden düzenlemeye sahip olabilirler. Dengesiz translokasyon devralan WAGR sendromlu bireyler kromozom 11’in kısa kolundan genetik materyal kaybederler, bu da Wilms tümörü, aniridi, ürogenital anormallikler ve zihinsel engellilik riskinde artışla sonuçlanır.