Tümör Süpresör Genler: Antionkogenler

Giriş

Hücrenin çoğalmasını, farklılaşmasını ve ölümünü doğrudan kontrol eden RB, p53, BRCA1, BRCA2 gibi genler ile kanser ile ilişkili genlerde mutasyonların birikmesini önlemeye yardımcı olan DNA onarım mekanizması gibi bu genlerin mutasyonlarını kontrol eden dolaylı genlere Tümör Süpresör Genler denir. Bu genler, hücreleri kansere giden yola çıkmadan önce yollarında durdurmak için fren görevi görür ve hep aktiftirler. Bu kadar önemli işlevleri düşünüldüğünde tümör süpresör gen fonksiyonunun kaybı, felaket olabilir ve genellikle bir zamanlar normal olan hücreleri hastalığa giden hızlı yola sokar [1]. Bu genlerdeki tümör büyüme kinetiği farklılık gösterir. Doğrudan kontrol eden genlerde meydana gelen mutasyonlar, tümörü tetiklerken dolaylı kontrol eden genlerdeki mutasyonlar, tümörü hızlandırır.

İnsan genomunda cinsiyet kromozomundakiler hariç her genin 2 aleli bulunur ve birçok durumda tümör süpresör gen işlevinin kaybı ya her 2 kopyanın da kaybını (Knudson Hipotezi) ya da bir kopyadaki mutasyon ve normal alel kaybını (Heterozigotluk Kaybı-LOH) gerektirir. Sonuç olarak, kansere yatkınlık artar örneğin; doğuştan BRCA1 geni hasarlı olan bir kişinin Meme Kanseri’ne yatkınlığı daha fazladır [2].

Peki normal hücrelerin karsinogenez sürecine neden olan nedir? Mutasyona uğrayan tümör süpresör genler üzerindeki araştırmalar sayesinde bu soruya cevaplar bulunmuştur.

Tümör Süpresör Genlerin Etki Mekanizmaları

Tümör oluşumunu baskılayan genler ve bu genlerin protein ürünleri, mitozu inhibe eder. Onkogenlerin aksine tümör süpresör genler mutasyona uğradıkları zaman, mutant alel resesif gibi davranır yani, hücre 1 normal alel içerdiği sürece tümör baskılanması devam eder [3].

1- Çoğalma ile İlgili Genlerin Baskılanması

Hücre siklusunun devamı için genlerin baskılanması önemlidir yani baskılanmayan genler hücre siklusunun devamını sağlayamayacağı gibi hücre bölünmesini de çok ciddi şekilde engeller. Böylelikle hücre siklusunu baskılayarak hücrelerin çoğalmasını engeller.

2- Hücre Döngüsünün Bağlanması

Hücrelerin döngüye girdiği faz S-fazıdır ve aynı zamanda DNA’nın en çok hasara uğradığı da fazdır. Paketli hücreler zarar görmez ama ne zaman ki hücre açılıp bölünmeye başlar işte o zaman mutasyona daha açık hale gelmiş olur. Tümör süpresör genlerinin DNA onarımı ile bağlantısı ise DNA’da mutasyon olduğu zaman hücreyi hemen tamire göndermesidir. Bu nedenle Hasar Kontrol Noktaları vardır. DNA’daki hasarı tanıyan ATR ve ATM genleri, hücreyi durdurur ve DNA tamir mekanizmasını uyarır.

3- Apoptoz

Eğer hasar tamir edilemezse hücreler, programlı hücre ölümünü (apoptoz) tehdidi uzaklaştırmak için başlatır.

4- Hücre Adezyonu, Kontak İnhibasyon ve Metastaz

Adezyonu baskılayan, kontak inhibisyonu sağlayan ve hücrenin yayılmasını azaltan genler, Metastaz Baskılayıcı Genlerdir ve tümör süpresör gen grubundadır.

5- DNA Onarımı

Hasar alan hücre tanımlanır ve DNA molekülündeki hasarı, onarım mekanizması onarır eğer hasar onarılmazsa genin işlevi bozulur bu nedenle kansere neden olur. Kendiliğinden de replikasyon hataları olabilir. Bunlar daha çok evrimi sağlayan mutasyonlar olarak bilinir.

Heterozigotluk Kaybı (LOH)

Heterozigotluk, tümör süpresör genlerin resesif yani bir normal ile bir mutant gene sahip olması demektir ve hücreler, normal hücre gibi davranmaya devam eder. Fakat hücrelerin normal genini kaybetmesine ve dolayısıyla tümöre dönüşmesine yatkın hale gelmesine neden olabilecek mekanizmalar vardır. Öyle ki bunlar, Heterozigotluk Kaybı (LOH)’na neden olabilir. Heterozigotluk Kaybı, tümör baskılayıcı genin ikinci kopyasının işlev dışı bırakılmasına yol açan süreçtir.

Heterozigotluk Kaybı’nın Mekanizması:

1. Normal alellerin, normal alele sahip kromozom kolunun ya da normal alel içeren kromozomun tamamının silinmesi,
2. Normal aleli taşıyan kromozomun kaybolması ardından mutant alelin duplikasyonu sonucu ortaya tümör süpresör geni taşımayan kromozomun ortaya çıkması (Homozigot Negatif),
3. Mitotik Rekombinasyon sonucu tümör süpresör genin olması gereken yerden başka bir yerde olması yani normal gen kopyasının mutant kopya ile değiştirilmesidir yani kromozom sayısının değişmediği fakat tümör süpresör genin de olmaması durumudur.

Yukarıda bahsedilen 2. ve 3. maddeler sonucunda, kötü genin iki kopyasını taşıyan yeni bir hücre ortaya çıkar ve bu duruma, Homozigotluğa İndirgeme denir.

Tümör süpresör genlerin etkisiz hale getirilmesinin tek yolu mutasyon değildir, bu genlerin işlevleri ayrıca promotörlerinin yani gen düzenleyici bölgelerinin metillenmesi ile de etkisiz hale getirilebilir. Kromozomda gen yerindedir ama metilasyondan dolayı susturulmuştur. Kanser hücreleri genellikle tümör baskılayıcı gen üzerinde metillenmiş bir promotör içerir ve buna, diğer alel üzerinde benzer şekilde engellenmiş bir promotör (yukarıda açıklanan 2 numara ile aynı sonucu üretir), diğer kromozomda o lokusun kaybı (yukarıda 1 numaradaki LOH gibi) ya da diğer alelde etkisiz bir mutasyon eşlik eder. Özellikle Kolorektal Kanser’de sıklıkla 17. kromozomun kısa kolu (17p) ile 18. kromozomun uzun kolunun (18q) kaybına bağlı Heterozigotluk Kaybı gözlenir [4].

Knudson Çift Vuruş Hipotezi

Mutasyona uğrayan tümör baskılayıcı genlerin kanser geliştirmeye yatkınlığı genellikle, baskın bir kalıtım modelini izler. Kanser ancak somatik hücrelerde, ikinci bir mutasyonun normal tip alelin işlevini devre dışı bırakırsa gelişir. Sonuç olarak, tümör süpresör genin 2 kopyası da kaybolursa kanser ortaya çıkar.

Genetikçi ve doktor olan Dr. Knudson, kanserin kalıtsal ve kalıtsal olmayan formları arasındaki ilişkiyi açıklayan İki Vuruşlu Kanser Nedenselliği Teorisi ile normal hücreleri kanser hücrelerine dönüştüren genetik programdaki hataların anlaşılmasını geliştirdi. Bu sayede, tümör süpresör genlerdeki mutasyonların kanseri nasıl tetiklediği anlaşılmıştır.

Retinoblastoma, kalıtsal veya sporadik bir formda ortaya çıkan çocukluk çağında görülen bir göz tümörüdür. Retinoblastoma ile ilişkili 13. kromozomda silinmeler bulunmuştur. Bir mutant genin kalıtımı, bireyin kansere olan yatkınlığını arttırır çünkü diğer Rb geninde meydana gelen somatik mutasyonlar artık kanser için yeterli olur. Normal bireyde ise her iki gende de mutasyonların olması kanser oluşumu için gereklidir. Retinoblast hücreleri, normal koşullar altında embriyogenez sırasında büyümeyi ve bölünmeyi durdurur. Retinal fotoreseptör hücrelere ve sinir hücrelerine farklılaşarak sürekli bölünmezler. Fakat Retinoblastom durumunda retinoblastlar farklılaşamaz ve sürekli bölünmeye devam ederek retinada tümörlerin gelişimine neden olur ve en sonunda vücudun diğer bölgelerine metastaz yapabilir. Rb geni, normal gelişim için gereklidir. Nakavt fareler üzerinde yapılan çalışmalarda, embriyonik gelişimin yaklaşık 14 ila 15. gününde öldükleri bulunmuştur [5].

Kaynaklar

1. CHIAL, H. (2008). Tumor suppressor (TS) genes and the two-hit hypothesis. Nature Education. 1(1):177.
2. PECORINO, L. (2021). Molecular Biology of Cancer: Mechanisms, Targets, and Therapeutics. Oxford University Press: Oxford, UK.
3. NONG, S., HAN, X., XIANG, Y., QIAN, Y., WEI, Y., ZHANG, T., TIAN, K., SHEN, K., YANG, J., MA, X. (2023). Metabolic reprogramming in cancer: Mechanisms and therapeutics.4.
4. THIAGALINGAM, S., FOY, REBECCA L., CHENG, K., LEE, J., THIAGALINGAM, A., PONTE, F. (2002) Loss of heterozygosity as a predictor to map tumor suppressor genes in cancer: molecular basis of its occurrence. Current Opinion in Oncology 14(1).
5. COUTO SS. The Pathologist’s Slide Reveals More Than Meets the Eye: Loss of Heterozygosity and Cancer Biology. (2011). Veterinary Pathology. 48 (1):236-244.

Görsel Kaynak: https://www.science.org/content/article/protein-mutated-half-all-cancers-new-drugs-aim-fix-it-it-s-too-late

Editör: Doğa DEMİRBAŞ