Nager Sendromu

İçindekiler

Tanım

Nager sendromu esas olarak yüzün, ellerin ve kolların gelişmesini etkileyen nadir bir hastalıktır. Bu hastalığın şiddeti etkilenen bireyler arasında değişmektedir.

Nager sendromlu çocuklar az gelişmiş yanak kemikleri (malar hipoplazi) ve çok küçük bir alt çene (mikrognati) ile doğarlar. Genellikle damaklarında yarık dudak (damak) adı verilen bir açıklık vardır. Bu anormallikler, nager sendromlu bebeklerde sıklıkla beslenme sorunlarına neden olur. Hava yolu (solunum yolu), genellikle hayatı tehdit edici solunum problemlerine yol açabilen mikrognati nedeniyle kısmen tıkanır.

Nager sendromu olan kişilerde sıklıkla aşağıya doğru eğimli gözlere (aşağı doğru eğik parpebral aralıklar), kirpiksiz ve göz kapağı kolobom olarak adlandırılan alt göz kapaklarında bir yarıklı gözlere sahiptirler. Etkilenen bireylerin çoğunda küçük veya alışılmadık şekillerde kulaklar oluşur ve yaklaşık yüzde 60’ı orta kulaktaki kusurlardan kaynaklanan işitme kaybına sahiptir (iletim tipi işitme kaybı). Nager sendromu kişinin zekasını etkilemez ancak işitme bozukluğu nedeniyle konuşma gelişimi gecikebilir.

Nager sendromlu bireyler ellerinde ve kollarında kemik anormalliklerine sahiptir. Hatalı biçimlendirilmiş veya bulunmayan baş parmaklar, en sık görülen anormalliktir. Ayrıca etkilenen bireyler alışılmadık şekilde kavisli (klinodaktili) veya birbirine kaynaşmış (sindaktili: el veya ayak parmakları arasında perde bulunması) parmaklara sahip olabilirler. Ön kolları radius (ön kol kemiği) adı verilen bir kemiğin kısmen veya tamamen yokluğu nedeni ile kısalabilir. Nager sendromu olan insanlar bazen dirseklerini tamamen uzatmakta zorluk çekerler. Bu hastalık bacaklarda ve ayaklarda kemik anormalliklerine de neden olabilir.

Daha az yaygın olarak, etkilenen bireylerde kalp, böbrek, cinsel organ ve idrar yolu anormallikleri vardır.

Sıklık

Nager sendromu, nadir bir hastalıktır. Yaygınlığı bilinmemektedir. Tıp literatüründe 75‘ten fazla vaka bildirilmiştir.

Nedenler

Nager sendromu vakalarının yarısından fazlası SF3B4 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Vakalarının geri kalanının nedeni bilinmemektedir; hastalığa diğer genlerin dahil olduğu düşünülmektedir.

SF3B4 geni splicesome adı verilen bir kompleksin bir parçası olan SAP49 proteini yapmak için talimatlar verir. Spliceosomes, proteinlerin üretilmesi için genetik bir harita görevi gören DNA’nın kimyasal bir kuzeni olan haberci RNA’yı (mRNA) işlemeye yardımcı olur. Splicesome ‘lar, haritada kullanılmayan (intron adı verilen) mRNA moleküllerinden bölgeleri tanır ve sonra uzaklaştırır.

SAP49 proteini, kemik morfojenik protein (BMP) yolu olarak bilinen bir kimyasal sinyalizasyon yoluna da dahil olabilir. Bu sinyal yolu, çeşitli hücresel süreçleri düzenler ve hücrenin büyümesinde rol oynar. SAP49 proteini, kemikler ve kıkırdak oluşturan hücrelerin (osteoblastlar ve kondrositler) olgunlaşması için özellikle önemlidir.

Nager sendromuna neden olan SF3B4 gen mutasyonları fonksiyonel SAP49 proteini üretimini önler. Bu protein eksikliğinin etkisi bilinmemesine rağmen, araştırmacılar, mRNA işlemesini bozarak ve vücudun birkaç bölümünün gelişiminde rol alan genlerinin aktivitesini değiştirerek splicesome oluşumunu bozduğundan şüpheleniyorlar. Bir SAP49 kaybı ayrıca BMP yolu sinyalini bozabilir, bu da yüz, el ve kollardaki kemiklerin anormal şekilde gelişmesine yol açabilir.

Kalıtım Modeli

Nager sendromu, SF3B4 genindeki mutasyonlardan kaynaklandığında, otozomal dominant kalıtım parternini izler, bu da her hücrede değiştirilmiş genin bir kopyasının hastalığa neden olması için yeterli olduğu anlamına gelir. Vakaların çoğu gendeki yeni mutasyondan kaynaklanır ve ailelerinde bozukluk öyküsü olmayan kişilerde ortaya çıkar. Daha az sıklıkla, etkilenen bir kişi mutasyonu etkilenen bir ebeveynden miras alır. Otozomal dominant Nager sendromu, diğer genlerdeki mutasyonlardan da kaynaklanabilir.

Nager Sendromu, otozomal resesif bir modelde de kalıtılabilir, bu da her hücredeki bir genin her iki kopyasının da mutasyona sahip olduğu anlamına gelir. Otozomal resesif hastalığı olan bir bireyin ebeynlerinin her biri, mutasyona uğramış bir genin bir kopyasını taşır, ancak genellikle hastalığın belirtilerini ve semptomlarını göstermezler. Etkilenmeyen ebeveynlerin birden fazla etkilenen çocuğu olduğunda, Nager sendromunun otozomal resesif kalıtım modeline sahip olduğundan şüphelenilmektedir. Bu ailelerdeki genetik neden bilinmemektedir.