Otoimmün Poliendokrinopati-Kandidiyaz-Ektodermal Distrofi

İçindekiler

Tanım

Otoimmün Poliendokrinopati-Kandidiyaz-Ektodermal Distrofi (APECED), birçok vücut organını etkileyen kalıtsal bir durumdur. Bağışıklık sistemi yanlışlıkla vücudun kendi dokularına ve organlarına arızalandığında ve saldırdığında ortaya çıkan bozukluklar olan birçok otoimmün hastalıktan biridir.

Çoğu vakada, APECED belirtileri ve semptomları çocukluk veya ergenlik döneminde başlar. Bu durum üç karakteristik özelliği içerir: mukokutanöz kandidiyaz (CMC), hipoparatiroidizm ve böbrek üstü bezi yetmezliği. Etkilenen bireyler genellikle en az iki özelliğe ve çoğu bu üç özelliğe sahiptir.

CMC, Candida adı verilen bir mantar türünün neden olduğu cilt, tırnaklar ve vücut boşluklarının (mukoza zarlarının) nemli astarını geliştirme eğilimindedir. Yaygın olarak maya enfeksiyonu olarak bilinen bu enfeksiyonlar kroniktir, yani tekrar ederler ve uzun sürebilirler. Bu hastalığa sahip insanlarda görülen ilk özellik, genellikle APEDEC’in üç karakteristik özelliğinden ilki olan CMC’dir. Etkilenen hemen hemen tüm bireylerde ağız boşluğu enfeksiyonları gelişir (pamukçuk olarak bilinir). Cilt ve tırnaklar daha az etkilenirken, yiyeceği ağızdan mideye taşıyan boru (yemek borusu olarak bilinir) (1*) enfeksiyonu da yaygındır. Kadınlarda, vajinal enfeksiyonlar sıklıkla görülür.

APECED’in diğer özellikleri, vücudun bağışıklık sisteminin hormon üreten bezler ağına (endokrin sistem) saldırmasına neden olur. Hastalığın ikinci karakteristik özelliği, paratiroid bezi (2*) bozukluğu olan hipoparatiroidzmdir. Bu bezler, vücudun kalsiyum ve fosfor kullanımını düzenleyen hormon salgılar. Paratiroid bezlerinin zarar görmesi, paratiroid hormonu üretiminin azalmasına (hipoparatroidzm) sebep olur. Hipoparatirodzm, dudakta, el ve ayak parmaklarında karıncalanmaya, kaslarda ağrı ve krampa, halsizlik ve yorgunluğa sebep olabilir. Hipoparatiroidizmin ciddi etkileri, ses kutusu (larinks) spazmları solunum problemlerine ve nöbetlere yol açar, hayatı tehdit edebilir.

Her bir böbreğin (adrenal bezler) (3*) üzerindeki küçük hormon üreten bezlere zarar verilmesi, APECED, adrenal bez yetmezliğinin (Addison Hastalığı) üçüncü ana özelliğiyle sonuçlanır. Böbreküstü bezler tarafından azaltılmış hormon üretimi, yorgunluk, kas zayıflığı, iştah kaybı, kilo kaybı, düşük kan basıncı ve deri renginde değişimi de içeren belirtilere ve semptomlara neden olur. APEDEC’te oluşabilecek diğer endokrin problemler, insülin hormonu üretiminin bozulması sonucu oluşan tip 1 diyabeti; kısa boylulığa sebep olan büyüme hormonu eksikliği; hamile kalamamaya (kısırlık) sebep olan iç üreme organlarını (yumurtalık (4*) ve testis (5*)) etkileyen problemleri; kilo kaybı ve halsizliği içeren birçok semptomla sonuçlanabilecek tiroit bezi (alt boyunda bulunan kelebeğe benzer doku) fonsiyon bozukluğunu içerir.

Endokrin olmayan dokuları etkileyen otoimmün problemler, APECED’li kişilerde çeşitli ek belirtilere ve semptomlara yol açabilir. Bu özellikler, Kuzey Amerika nüfusunda Avrupa nüfusuna göre daha sık meydana gelir. Kurdeşenlere benzeyen döküntüler (ürtikeryal püskürmeler) yaygındır ve sıklıkla bebeklik ve erken çocukluk döneminde ortaya çıkar. Diğer erken belirti ve semptomlar, dişlerdeki ince emaye (emaye hipoplazisi) ve gıdalardan besinleri emmede zorluk ile ilişkili kronik ishal veya kabızlığı içerebilir. APEDEC’li kişilerde oluşan ek özellikler, tedavi edilmezse kalıcı organ ve doku zararlarına neden olabilen ek özellikler arasında, mide tahrişi (gastrit), böbrek iltihabı (hepatit), akciğer tahrişi (pnömonit), ağız ve göz kuruması (Sjogren sendromu), göz iltihabı (keratit, kornea iltihabı), böbrek problemleri (nefrit, böbrek yangısı), B12 vitamini eksikliği, saç kaybı (saç kıran), lekelerde cilt rengi kaybı (vitiligo), yüksek kan basıncı (hipertansiyon), ya da küçük (atropik) ya da dalak eksikliği (aspleni) olabilir.

Sıklık

APECED, çoğunlukla Avrupa’da olan 90.000 ila 200.000 kişide çalışılan popülasyonların yaklaşık 1’inde görülür. Bu durum, İranlı Yahudiler, Sardunyalılar ve Finliler arasında 9.000 ila 25.000 kişiden yaklaşık 1’ini etkileyen belirli popülasyonlarda daha sık görülür.

Nedenler

AIRE genindeki mutasyonlar APEDEC’e sebep olur. AIRE geni, otoimmün düzenleyici olarak adlandıran proteinin üretim emrini verir. Adından da anlaşılacağı gibi, bu protein bağışıklık sistemi fonksiyonunun belirli yönlerinin düzenlenmesinde kritik rol oynar. Özellikle, vücudun kendi protein ve hücrelerini yabancı istilacılardan (bakteri, mantar ve virüsler) ayırt etmesine yardımcı olur.Bu ayrım önemlidir çünkü sağlıklı kalmak için bir kişinin bağışıklık sistemi vücudun normal dokularını korurken potansiyel olarak zararlı istilacıları tanımlamalı ve yok etmelidir.

AIRE genindeki mutasyon, otoimmün düzenleyici proteinlerin fonksiyonlarını azaltır ya da ortadan kaldırır. Bu protein fonksiyonunun yetersiz olması, bağışıklık sisteminin vücut proteini ve yabancı istilacılar arasındaki ayrım yapma yeteneğini zayıflatır ve vücut kendi organlarına saldırabilir. Otoimmünite olarak bilinen bu tepki iltihaplanma olarak sonuçlanır ve diğer sağlıklı hücre ve dokulara zarar verebilir. Böbreküstü bezine (6*), paratiroit bezine (7*) ve diğer organlara olan otoimmün zararlar APEDEC’in önemli özelliklerinin temelini oluşturur.

Çalışmalar, AIRE gen mutasyonlarının, vücudun Candida’ya karşı savunmasında önemli olan IL-17 yolu adı verilen bir bağışıklık sürecine dahil olan proteinlere yanlışlıkla bağışıklık maddelerine (antikorlar) saldırmasına neden olduğunu göstermektedir. Sinyalleme için IL-17 sitokinleri adı verilen özel proteinlere bağlı olan bu yol, yabancı istilacılarla savaşmak ve doku onarımını teşvik etmek için ek sitokinler ve beyaz kan hücreleri göndererek iltihap oluşturur. Ek olarak, IL-17 yolu, mukoza zarlarının yüzeyinde Candida’nın büyümesini kontrol eden bazı antimikrobiyal protein segmentlerinin (peptitler) üretimini teşvik eder. IL-17 sitokinlerine zarar vererek, AIRE gen mutasyonlarının IL-17 yolunun işlevini bozduğu ve APECED’li kişilerde CMC ile sonuçlandığı düşünülmektedir.

Araştırmacılar, spesifik AIRE gen mutasyonlarının etkilerinin yanı sıra tanımlanmamış diğer genlerdeki değişikliklerin, APECED’in belirti ve semptomlarının etkilenen bireyler ve popülasyonlar arasında neden değişebileceğini açıklamaya yardımcı olabileceğine inanmaktadır.

Kalıtım Modeli

Bu durum otozomal resesif bir modelde (8*) kalıtsaldır, yani her bir hücredeki genin her iki kopyasında mutasyonlar vardır. Otozomal resesif koşulu olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak tipik olarak durumun belirtilerini ve semptomlarını göstermezler.

Nadir durumlarda, her hücrede belirli AIRE gen mutasyonlarının bir kopyası olan kişilerde CMC, hipoparatiroidizm veya B12 vitamini eksikliği gibi bazı APECED özellikleri bulunur, ancak tipik olarak bozukluğu karakterize eden tam belirti ve semptomlara sahip değildir. Bu bireyler, genellikle benzer şekilde etkilenen bir ebeveyne sahiptir.