ALS Hastalığı

İçindekiler

Tanım

Amyotrofik lateral skleroz (ALS), kas hareketini kontrol eden özelleşmiş sinir hücrelerini etkileyen ilerleyici bir hastalıktır. Bu sinir hücreleri omurilik ve beyinde bulunur. ALS’de motor nöronlar (sinir hücreleri), zamanla ölür (atrofi), bu da kas zayıflığı, kas kütlesinin kaybı ve hareket kontrolünün kaybına yol açar.

ALS’nin birçok farklı türü vardır; bu türler belirtileri, semptomları ve genetik nedenleri veya açık genetik ilişkileri olmamasıyla ayırt edilir. ALS’nin çoğu kişisi, ailesinde hastalığın görünür bir geçmişi olmayan kişilerde meydana gelen sporadik bir şeklini taşır. Sporadik ALS’li kişiler genellikle ilk önce hastalığın belirtilerini 50’li yaşlarının sonları veya 60’lı yaşlarının başlarında gösterirler. ALS’nin yaklaşık olarak %5 ila %10’u ailesel ALS veya kişilik, davranış ve dil gibi özellikleri etkileyen ilerleyici bir beyin bozukluğu olan frontotemporal demans (FTD) adı verilen ilişkili bir durumla ilişkilidir. Ailesel ALS’nin belirtileri ve semptomları genellikle kişinin 40’lı yaşlarının sonlarına veya 50’li yaşlarının başlarına kadar ortaya çıkar. Nadiren, ailesel ALS’li kişiler çocukluk veya ergenlik dönemlerinde belirtiler geliştirirler. Bu bireyler, juvenile ALS adı verilen nadir bir duruma sahiptir.

ALS’nin ilk belirtileri ve semptomları o kadar ince olabilir ki gözden kaçabilirler. En erken semptomlar kas seğirmesi, kramplar, sertlik veya zayıflıktır. Etkilenen bireyler konuşma bozukluğu (disartri) geliştirebilir ve daha sonra çiğneme veya yutma zorluğu (disfaji) yaşayabilirler. Birçok ALS’li kişi, disfaji nedeniyle azalmış besin alımı ve uzun süren hastalık nedeniyle vücudun enerji talebinin artması nedeniyle beslenme bozukluğu yaşar. Hastalık ilerledikçe kaslar daha zayıf hale gelir ve kol ve bacaklar, kas dokusu atrofisi nedeniyle daha ince görünmeye başlar. ALS’li bireyler zamanla kas gücünü ve hareket kontrolünü kaybederler. Etkilenen bireyler en sonunda tekerlekli sandalye kullanmak zorunda kalır ve kişisel bakım ve günlük yaşam aktiviteleri konusunda giderek daha fazla yardıma ihtiyaç duyarlar. Zamanla kas zayıflığı, etkilenen bireylerin ellerini ve kollarını kullanma yetilerini kaybetmelerine neden olur. Solunum sistemi kaslarının zayıflaması nedeniyle solunum zorlaşır. ALS’li çoğu insan, ALS’nin belirtileri ve semptomları ilk kez ortaya çıktıktan sonra 2 ila 10 yıl içinde solunum yetmezliğinden ölür; ancak hastalık ilerlemesi etkilenen bireyler arasında geniş bir şekilde değişir.

ALS’li bireylerin yaklaşık %20’si ayrıca FTD geliştirir. Kişilik ve davranıştaki değişiklikler, etkilenen bireylerin diğer insanlarla sosyal olarak uygun bir şekilde etkileşimde bulunmalarını zorlaştırabilir. Hastalık ilerledikçe iletişim becerileri kötüleşir. ALS’nin ve FTD’nin nasıl geliştiği belirsizdir. Her iki durumu da geliştiren bireyler ALS-FTD olarak teşhis edilir.

Aileler arasında sıklıkla görülen nadir bir ALS formu ALS-parkinsonizm-demans kompleksi (ALS-PDC) olarak bilinir. Bu durum, ALS’nin belirtileri ve semptomlarına ek olarak parkinsonizm adı verilen hareket anomalileri modelini ve zihinsel işlev kaybını (demans) içerir. Parkinsonizm belirtileri arasında aşırı yavaş hareketler (bradikinezi), sertlik ve titremeler bulunur. Aynı aileden etkilenen bireyler farklı belirti ve semptom kombinasyonlarına sahip olabilirler.

Sıklık

Amerika Birleşik Devletleri’nde yaklaşık olarak her yıl 5,000 kişi ALS teşhisi alır. Dünya genelinde, bu bozukluk 100,000 kişi başına 2 ila 5 kişide görülür. Sadece küçük bir yüzde, bilinen bir genetik nedeni olan vakaları içerir.

Guam’ın Chamorro halkı ve Japonya’nın Kii Yarımadası’ndan gelen insanlar arasında ALS-PDC, diğer popülasyonlarda görülen ALS’den 100 kat daha sık görülebilir. ALS-PDC’nin bu topluluklar dışında rapor edilmemiştir.

Nedenler

Familial ALS’ye ve sporadik ALS gelişimine katkıda bulunan birkaç genin mutasyonları hastalığa neden olabilir. C9orf72 genindeki mutasyonlar Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa’da familial ALS’nin %30 ila %40’ını oluşturur. Dünya genelinde SOD1 gen mutasyonları familial ALS’nin %15 ila %20’sini, TARDBP ve FUS gen mutasyonları ise her biri vakaların yaklaşık %5’ini oluşturur. Ailevi ALS ile ilişkilendirilen diğer genler ise vakaların küçük bir yüzdesini oluşturur. Ailevi ALS’nin %60’ının tanımlanmış bir genetik mutasyona sahip olduğu tahmin edilmektedir. Kalan bireylerdeki durumun nedeni bilinmemektedir.

C9orf72, SOD1, TARDBP ve FUS genleri, motor nöronlar ve diğer hücrelerin normal işleyişi için önemlidir. Bu genlerdeki mutasyonların motor nöronların ölümüne nasıl katkıda bulunduğu belirsizdir, ancak büyük boyutları nedeniyle motor nöronların işlev bozukluklarına daha duyarlı oldukları düşünülmektedir. ALS’den etkilenen çoğu motor nöron, protein kümelemelerinin (agregatlar) birikimine sahiptir; ancak bu agregatların ALS’yi tetikleyip tetiklemediği veya ölen hücrenin bir yan ürünü olup olmadığı bilinmemektedir.

Diğer genlerdeki mutasyonlara bağlı ailevi ALS vakalarında bazı durumlarda, ALS’ye yol açan mekanizmaları tanımlayan çalışmalar yapılmıştır. Bazı gen mutasyonları, sinir hücrelerinin (örneğin motor nöronlar gibi) sinir impulsunu ileten özelleşmiş uzantıları olan aksonların gelişiminde bozulmaya yol açabilir. Değiştirilmiş aksonlar, sinirlerden kaslara impuls iletimini engelleyebilir, bu da kas zayıflığına ve atrofisine yol açabilir. Diğer mutasyonlar, motor nöronlardaki aksonların düzgün işlevi için gereken maddelerin taşınmasını yavaşlatarak, sonunda motor nöronların ölümüne yol açabilir. Ek gen mutasyonları, toksik maddelerin parçalanmasını önler, bu da sinir hücrelerinde birikmelerine yol açar. Toksit maddelerin birikmesi motor nöronları zararlı bir şekilde etkileyebilir ve nihayetinde hücre ölümüne yol açabilir. ALS’nin bazı vakalarında, gen mutasyonunun hastalığı nasıl tetiklediği bilinmemektedir.

Sporadik ALS’nin nedeni büyük ölçüde bilinmemektedir ancak büyük olasılıkla genetik ve çevresel faktörlerin bir kombinasyonunu içerir. Sinir impulsu iletimi ve sinir içinde materyal taşımasını içeren önceki genler de dahil olmak üzere birçok genin değişiklikleri ALS geliştirme riskini artırır. ALS için risk faktörü olan gen mutasyonları, DNA yapısını ekleyebilir, silebilir veya değiştirebilir ve bu da değişmiş veya azalmış işlevli bir proteinin üretilmesine neden olur. Sporadik ALS ile ilişkilendirilen genetik değişikliklerin çoğu belirlenmiş olmasına rağmen, tüm genetik faktörler tanımlanmamıştır ve çoğu genetik değişikliğin hastalığın gelişimini nasıl etkilediği belirsizdir. ALS riskini artıran gen varyasyonuna sahip insanların, hastalığı geliştirmek için genetik ve çevresel tetikleyicilere ek olarak ihtiyaç duyabileceği düşünülmektedir.

Kalıtım Modeli

ALS vakalarının yaklaşık %90 ila %95’i sporadiktir, yani kalıtsal değildir.

Tahmini olarak ALS’nin %5 ila %10’u ailesel kökenlidir ve birkaç genin mutasyonuna bağlı olarak neden olur. Kalıtım deseni, ilgili gende yerine getirilen işleme bağlı olarak değişir. Çoğu vakada etkilenmiş bir kişinin hastalığı olan bir ebeveyni bulunur. ALS’ye neden olduğu bilinen bir ailesel gen mutasyonunu miras alan bazı insanlar asla hastalığın belirtilerini geliştirmezler. (Bu duruma düşük penetrans denir.) Bir gen mutasyonu taşıyan insanların neden bir hastalık geliştirdiği ve diğerlerinin neden geliştirmediği belirsizdir.

Daha az sıklıkla, ALS, her iki hücrede de mutasyon bulunan bir otozomal resesif kalıtım deseni ile miras alınır. Otozomal resesif bir durumda, her bir hücredeki genin iki kopyası da mutasyon içerir. Otozomal resesif bir durumun bireylerin ebeveynleri, mutasyonlu genin bir kopyasını taşır, ancak genellikle durumun belirtilerini göstermez. Etkilenen bir bireyin ebeveynleri etkilenmediğinden, otozomal resesif ALS, sıklıkla sporadik ALS olarak yanıltıcı olabilir, ancak aslında bir ailesel gen mutasyonu tarafından neden olunur.

Çok nadir durumlarda, ALS X-kromozomunun (iki cinsiyet kromozomunun biri) üzerinde bulunan bir genle ilişkilidir. X-kromozomlu durumlar, durumla ilişkilendirilen genin X-kromozomunun üzerinde bulunması durumunda ortaya çıkar. Kadınlarda (iki X kromozomuna sahip olanlar), her bir hücredeki iki kopyadan birindeki mutasyon durumu nedeniyle hastalığı geliştirebilir. Erkeklerde (yalnızca bir X kromozomuna sahip olanlar), her bir hücredeki tek bir kopyadaki mutasyon hastalığa yol açabilir. Genellikle erkekler hastalığı daha erken yaşta geliştirir ve yaşam beklentisi dişilere göre daha düşüktür. X-kromozomlu kalıtımın bir özelliği, babaların X-kromozomlu özellikleri erkek çocuklarına geçirememesidir.