Primer Makronodüler Adrenal Hiperplazi

Tanım

Birincil makronodüler adrenal hiperplazi (PMAH), her böbreğin tepesinde bulunan, küçük, hormon üreten bezler olan adrenal bezlerdeki çoklu topaklar (nodüller) ile karakterize bir hastalıktır. Genellikle her iki adrenal bezde (bilateral) bulunan ve büyüklüğüne göre değişen bu nodüller, adrenal bez genişlemesine (hiperplazi) neden olur ve hormonal kortizolün normalden daha yüksek seviyelerde üretilmesine neden olur. Kortizol, enflamasyonu baskılayan ve kan şekeri seviyesini yükseltmek gibi çeşitli mekanizmalar yoluyla vücudu enfeksiyon veya travma gibi fiziksel strese karşı koruyan önemli bir hormondur.

PMAH tipik olarak bir kişinin kırklı veya ellili yaşlarında belirginleşir. Olası birçok nedenin birinden kaynaklanan, artan kortizol seviyeleri ile karakterize Cushing sendromunun (Görsel 1) bir şekli olarak kabul edilir. Bu artan kortizol seviyeleri, yüz ve üst vücutta kilo alımına, kırılgan cilt, kemik kaybı, yorgunluk ve diğer sağlık sorunlarına yol açar. Bununla birlikte, PMAH’li bazı kişiler bu belirtileri ve semptomları yaşamaz ve subklinik Cushing sendromu olduğu söylenir.

Sıklık

PMAH nadir görülen bir hastalıktır. Kortikosteroid adı verilen belirli ilaçların uzun süreli kullanımı gibi dış faktörlerden ziyade vücuda içsel faktörlerin neden olduğu Cushing sendromunun formlarını tanımlayan endojen Cushing sendromu vakalarının yüzde 1’inden azında bulunur. Endojen Cushing sendromunun yaygınlığı 26.000 kişide 1’dir.

Nedenler

PMAH’li bireylerin yaklaşık yarısında, bu durum ARMC5 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Bu gen, bir tümör baskılayıcı olarak işlev gördüğü düşünülen bir proteinin üretilmesi emrini verir; bu, hücrelerin çok hızlı bir şekilde veya kontrolsüz bir şekilde büyümesini ve bölünmesini önlemeye yardımcı olduğu anlamına gelir. ARMC5 gen mutasyonlarının, bazı hücrelerin çoğalmasına izin veren proteinin tümör baskılayıcı işlevini bozduğu düşünülmektedir. Bu büyümenin nedeni, PMAH’li insanlarda adrenal bez nodüllerinin oluşumu ile sınırlı olduğu açık değildir.

PMAH ayrıca GNAS genindeki mutasyonlardan da kaynaklanabilir. Bu gen, bir guanin nükleotit bağlayıcı protein (G proteini) olarak adlandırılan bir protein kompleksinin, uyarıcı alfa alt birimi olan bir bileşeninin yapılması için talimatlar sağlar. GNAS geninden üretilen G proteini, adenilat siklaz adı verilen bir enzimin aktivitesini uyarmaya yardımcı olur. Bu enzim, adrenal bezler de dahil olmak üzere bazı endokrin bezlerinin aktivitesini düzenlemeye yardımcı olan birkaç hormonun üretiminin kontrolünde rol oynar. PMAH’ye neden olan GNAS gen mutasyonlarının aşırı aktif bir G proteini ile sonuçlandığına inanılmaktadır. Araştırma, aşırı aktif G proteininin adenilat siklaz seviyelerini arttırabileceğini ve siklik AMP (cAMP) olarak adlandırılan başka bir bileşiğin aşırı üretilmesine neden olabileceğini göstermektedir. Bir cAMP fazlalığı anormal hücre büyümesini tetikleyebilir ve PMAH’nin karakteristik adrenal nodüllerine yol açabilir.

Bazı bilinmeyen diğer genlerdeki mutasyonlar da PMAH’a neden olabilir.

Kalıtım Modeli

ARMC5 gen mutasyonlarının neden olduğu PMAH’li insanlar, her hücrede mutasyona uğramış genin bir kopyasını miras alır. Kalıtım otozomal dominant (Görsel 2) olarak kabul edilir çünkü mutasyona uğramış genin bir kopyası PMAH’ye duyarlı bir birey yapmak için yeterlidir. Bununla birlikte, yalnızca etkilenen bireylerin adrenal bezleri, belirli hücrelerde ARMC5 geninin diğer kopyasında başka bir mutasyon edindiğinde gelişir. Bu ikinci mutasyon somatik olarak tanımlanmaktadır. Ebeveynden çocuğa geçmek yerine, bir insanın yaşamı boyunca somatik mutasyonlar alınır ve sadece belirli hücrelerde bulunur. PMAH’nin oluşması için somatik mutasyonlar da gerekli olduğundan, değiştirilmiş ARMC5 genini miras alan bazı insanlar, azaltılmış penetrasyon olarak bilinen bir durumu hiçbir zaman geliştirmez.

PMAH, GNAS gen mutasyonlarından kaynaklandığı zaman, durum kalıtımsal değildir. PMAH’a neden olan GNAS gen mutasyonları somatik mutasyonlardır. PMAH’de, gen mutasyonunun embriyonik gelişimde erken gerçekleştiğine inanılmaktadır. Mutasyona uğramış GNAS genine sahip hücreler, her iki adrenal bezde de bulunabilir.

Bu Hastalığın Diğer İsimleri

• ACTH-bağımsız makronodüler adrenal hiperplazi
• ACTH-bağımsız makronodüler adrenokortikal hiperplazi
• AIMAH’a bağlı adrenal Cushing sendromu
• adrenokortikotropik hormondan bağımsız makronodüler adrenal hiperplazi
• AIMAH
• kortikotropin bağımsız makronodüler adrenal hiperplazi
• PMAH
• primer bilateral makronodüler adrenal hiperplazi

Kaynak: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/primary-macronodular-adrenal-hyperplasia

Görsel Kaynak: https://www.stihi.ru/2019/01/20/284

Editör: Mehdi KOŞACA