Potansiyel Aşılar

Çalışma

Bilim insanları zaman zaman ölümcül solunum yolu enfeksiyonlarına neden olan bazı virüslerin bağışıklık sistemimizden nasıl kaçtığını çözerek, potansiyel bir aşı geliştirdiler.

2001 yılında keşfedilen, ancak devam eden araştırmalar sonucunda insanlarda en az 50 yıldır bulunduğu gösterilen insan metapneumovirus (HMPV), özellikle bebekler ve yaşlılar üzerinde oldukça etkili olabilen solunum yolu enfeksiyonlarının 2 numaralı nedenidir.

HMPV, solunum yolu sinsityal virüsü (RSV) ile aynı ailedendir. RSV ise yaşlılar ve bebekler için şiddetli olabilecek solunum yolu enfeksiyonlarının 1 numaralı nedenidir. Aralarındaki bu yakınlık, RSV’ne karşı aşı geliştirilmesi için umut verebilir.

“Bu bizi çok heyecanlandıran bir şey çünkü RSV virüsü 1953 yılında bulunmasına rağmen biz hâlâ bu virüse karşı geliştirilmiş bir aşıya sahip değiliz. Bu virüs insan doğal bağışıklık sistemini inhibe etmektedir. Ayrıca insanı tekrar tekrar enfekte edebilmektedir. ” sözlerini söyleyen Ohio Eyaleti Enfeksiyon Hastalıkları Enstitüsü üyesi, Ohio Devlet Üniversitesi Veteriner Biyobilimleri Bölümü viroloji profesörü ve bu çalışmanın baş yazarı Jianrong Li, şu anda HMP virüsünün insan bağışıklı sistemini yüksek derecede etkileyecek mutant bir suşuna sahip olduklarını ve bu yöntem şeklini RSV için de işe yarayıp yaramayacağını bulmak için kullandıklarını belirtmiştir.

3 Şubat 2020’de Nature Microbiology’de yayınlanan bu çalışmada araştırmacılar HMP virüsünün, yabancı istilacılara karşı ilk savunma hattını oluşturan doğal bağışıklık sisteminden kaçmak için sıkça RNA modifikasyonundan yararlandığını göstermişlerdir. Bağışıklık yanıtından kaçmak, virüsün konak hücreye girip kendisini hücre içinde çoğaltmasına ve enfeksiyona neden olmasına olanak tanır.

Araştırmacılar RNA modifikasyonunu engelleyerek hücre çalışmalarında oluşturdukları virüsün mutant formunun şaşırtıcı bir şekilde doğal bağışıklık tepkisini normalden daha güçlü bir şekilde aktive ettiğini buldular. Güçlü bir doğal bağışıklık cevap spesifik bir patojene karşı antikor üretimini ifade eden adaptif bağışıklık cevabının gelişmesinde, anahtar bir role sahiptir.

Pamuk sıçanları üzerinde yapılan testte, mutant virüsün HMPV’ye karşı güçlü bir aşı olarak işlev gördüğü, enfeksiyonu engellediği ve hem doğal hem de adaptif immün sistemin etkili bir cevap üretmesini tetiklediği görülmüştür.

Bu araştırmanın merkezinde yer alan RNA modifikasyonu, zamanla gelişen bir hayatta kalma mekanizması olduğu varsayılan N6-metiladenozin modifikasyonu (bir tür epigenetik metilasyon) olarak bilinir. RNA’da sıklıkla gerçekleşen bu değişim 1970’lerde keşfedilmiştir ancak bunun biyolojik fonksiyonu o zamandan beri bir sır olarak kalmaktadır.

Li’nin laboratuvarı Amerika Birleşik Devletleri’nde HMPV çalışan az sayıda laboratuvarlardan biridir. Li ve çalışma arkadaşları HMPV RNA’sının m6A metilasyonu olarak bilinen bu modifikasyona sahip olup olmadığını bulmak ve bu modifikasyonun virüsün davranışını nasıl etkilediğini keşfetmek üzere yola çıktılar.

Çalışma takımı viral gen içerisinde en fazla m6A metilasyonunun nerede olduğunu belirlemek için yüksek verimli sekanslama olarak bilinen sofistik bir teknolojiyi kullandı. Sonrasında araştırmacılar, virüs üzerinde bu modifikasyonları engelleyerek virüsün mutant formunu oluşturdular. Böylece bu modifikasyonlar olmadan virüsün davranışının nasıl değişeceğini değerlendirebileceklerdi. Bu mutant virüsü insan vücuduna verdiklerinde doğal bağışıklık cevabının aktif hale geldiğini gösteren, antiviral molekül olan tip 1 interferon adındaki bir proteinin üretimini tetiklediğini ve bu protein seviyesinin normal bağışıklık cevabı koşullarında olduğundan daha yüksek olduğunu görmüşlerdir.

Li, bu durumun kendilerine büyük bir soru sorma fırsatını verdiğini ifade etti; “Bu metilasyondan yoksun bir virüs neden daha yüksek doğal bir bağışıklık üretsin?”

Bilim insanları doğal bağışıklık cevabının üretilmesi için gerekli olan hücre sinyallerini izleyerek, RNA modifikasyonunun konakçı immün protein hareketliliğini azalttığını ve konakçının kendi RNA’sı ile virüs RNA’sı arasındaki farkı tanıma yeteneğini düşürdüğünü, dolayısıyla immün sistemden kaçabilmesine olanak tanıdığını göstermişlerdir.

Li bu durumu şöyle ifade etmiştir: “Bir virüsün hücreleri enfekte ettiği zaman RNA ürettiğini ve insan hücrelerinin de doğal cevapta kendi RNA’sı ile kendinden olmayan RNA’yı ayırmaya çalıştığını biliyoruz. Fakat virüs akıllı. RNA’sında meydana getirdiği metilasyon, konakçının bağışıklık cevabını şaşırtıyor. Virüs doğal bağışıklık cevabından bu şekilde kurtuluyor.”

Li’nin laboratuvarında postdoktora araştırmacısı olan ve bu makalenin yazarı olan Mijia Lu “Bu keşif nedeniyle çok heyecanlıyız. m6A’nın bu yeni fonksiyonu birçok virüste korunmuş olarak bulunabilir.” İfadelerini kullanmıştır.

Hücrelerdeki tip 1 interferon üretiminin yüksek olması önemli bir bulguydu. Ancak gerçekten etkili olması için aşının vücudu harekete geçirmesi ve ayrıca spesifik virüs veya bakteriye karşı antikor üretimi ve T hücre cevabını ifade eden adaptif bağışıklık cevabını da üretmesi gerekiyordu. Araştırmacılar bunun olup olmayacağını görmek için pamuk sıçanları üzerinde bu mutant virüs ile deney yaptılar. Plasebo tedavisi uygulanan pamuk sıçanlarına kıyasla, mutant virüsle bağışıklık cevabı oluşturulmuş ve sonrasında HMPV ile enfekte edilmiş sıçanlarda hem doğal hem de adaptif bağışıklık cevap oluşmuş ve farelerin karaciğerlerinde ve nazal oyuklarında virüsün replikasyonu tamamen durdurulmuştur.

“Pamuk sıçanlarındaki bu olayda mutant virüs yüksek miktarda tip 1 interferon üretmiştir ve daha yüksek miktarda antikor ve T hücre bağışıklık cevabı üretimini tetiklemiştir. Yani virüs enfeksiyonuna karşı daha yüksek bir koruma sahip oluyorsunuz. Böylece virüsü mutasyona uğratmak aşı etkinliğini artırabilir.” sözlerini söyleyen Li, istedikleri şeyin tam olarak bu olduğunu ifade ederek şöyle devam etmiştir: “Bu mutant virüslerin HMPV için geliştirilmiş aşı adayları olduğunu kanıtladık.”

Li ve çalışma arkadaşları, mutant virüsü RSV ve HMPV için bir aşı adayı olarak kullanma kavramını patentlemek için bir başvuruda bulunmuşlardır.

Kaynak: https://phys.org/news/2020-02-exposing-virus-reveals-potential-vaccine.html

İleri Okuma İçin: N6-methyladenosine modification enables viral RNA to escape recognition by RNA sensor RIG-I Nature Microbiology (2020). DOI: 10.1038/s41564-019-0653 9 , nature.com/articles/s41564-019-0653-9

Görsel Kaynak: https://www.gercekgundem.com/saglik/65960/dikkat-bu-virus-ocak-ve-subat-ayinda-zirve-yapiyor

Editör: İrem Ezgi Ustaoğlu