Otozomal Dominant Lökodistrofi (ADLD)

İçindekiler

Tanım

Otonom Hastalığı olan Otozomal Dominant Lökodistrofi (ADLD), lökodistrofi adı verilen bir genetik hastalık grubudur. Lökodistrofiler, sinir sisteminin, miyelin adı verilen yağlı bir madde ile kaplanmış sinir liflerinden oluşan beyaz maddesinin anormallikleri ile karakterize edilir. Miyelin, sinir liflerini izole eder ve korur ve de sinir uyarılarının hızlı iletimini teşvik eder.

ADLD’li olan kişiler, yetişkinlik döneminde, tipik olarak kırklı veya ellili yaşta durumun belirtileri ve semptomlarını geliştirirler. Hastalığın ilk belirtileri genellikle kan basıncının düzenlenmesi ve vücut sıcaklığının düzenlenmesi gibi istemsiz vücut süreçlerini kontrol eden otonom sinir sistemi ile ilgili problemleri içerir. Bu problemler bağırsak ve mesane fonksiyonunda zorluk, ayakta dururken kan basıncında keskin bir düşüş (ortostatik hipotansiyon) ve erkeklerde erektil disfonksiyondur. Nadiren, kişiler terleme (anhidroz) konusunda yetersizlik yaşarlar, bu da tehlikeli derecede yüksek vücut sıcaklığına neden olabilir.

ADLD’de, otonom sinir sistemi problemlerinden sonra hareket güçlükleri sıklıkla gelişir. Etkilenen bireyler kas sertliği (spastisite) veya zayıflığı ve hareket sırasında kötüleşen niyet titremesi olarak adlandırılan istemsiz ritmik titremeye sahiptir. ADLD’li insanlar genellikle, uzak bir cisim çekme gibi mesafeyi veya ölçeği değerlendirmeyi içeren hareketleri (dismetri) ve alkışlama veya ayağı yere vurma da dahil olmak üzere hızla değişen hareketleri (disdiadokokinez) içeren hareketleri koordine etmekte zorlanırlar (ataksi). Bu hareket sorunları genellikle ilk önce bacakları etkiler, ancak durum kötüleştikçe kolları ve sonunda yüzü de etkiler. ADLD’li bazı kişilerde, semptomlar ateş, enfeksiyon veya sıcaklığa maruz kalma olayları sırasında kötüleşir. Yürüme zorluğu ve dengesiz bir yürüyüş nedeniyle, etkilenen birçok kişinin yardım için baston, yürüteç veya tekerlekli sandalyeye ihtiyacı vardır.

Zeka genellikle etkilenmez; Bununla birlikte, uzun zamandır ADLD olan insanlar entelektüel işlevlerde (demans) bir düşüşe sahip olabilir. ADLD yavaşça kötüleşir ve etkilenen bireyler genellikle semptomların başlamasından 10 ila 20 yıl sonra hayatta kalır.

Sıklık

ADLD’nin kesin yaygınlığı bilinmemektedir. Bilimsel literatürde en az 70 etkilenen kişi tanımlanmıştır, bununla birlikte bu hastalığın kolaylıkla tespit edilmesi muhtemel değildir.

Nedenler

ADLD, LMNB1 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Bu gen, lamin B1 proteinini yapmak için talimatlar sağlar. Lamin B1, çekirdeği saran zar olan nükleer zarın temel bir iskele bileşenidir (destekleyici) ve hücrelerin içindeki çekirdeğin şeklini belirlemede önemli bir rol oynar. Lamin B1 ayrıca hücre bölünmesi ve birçok genin aktivitesi (ifadesinde) hazırlanmasında DNA’nın kopyalanmasında (çoğaltılmasında) bir rol oynar.

Neredeyse tüm ADLD vakaları LMNB1 geninin anormal bir ekstra kopyasından (çoğaltma) kaynaklanmaktadır. Bu kopyalamanın bir sonucu olarak, normalden daha fazla lamin B1 üretilir. Lamin B1 vücudun her yerindeki hücrelerde bulunurken, beyindeki hücrelerin özellikle lamin B1’deki değişikliklere bilhassa duyarlı olduğu görülmektedir. Miyelin ile sinir hücrelerinin kaplanmasına yardımcı olan oligodendrositler adı verilen hücrelerin, özellikle etkilenmiş oldukları görülmektedir. Artan lamin B1 seviyeleri, miyelin üretimi de dahil olmak üzere hücrede çeşitli roller oynayan genlerin ifadesinin azalmasına yol açar. Ek olarak, lamin B1 miktarındaki bir artış, nükleer zarın sertleşmesine yol açmaktadır. Bu değişiklikler, hücre işlevinde sorunlara neden olur ve zamanla miyelin üretiminin ve bakımının azalmasına neden olur.

ADLD’li insanlarda, beyin ve omurilikte (merkezi sinir sistemi) miyelin kaybı (demiyelinizasyon), genellikle hareket sorunları gelişmeden yıllar önce meydana gelir. Omuriliğin demiyelinizasyonu, sinir sinyallerinin beyinden vücuda iletimini zayıflatarak mesane kontrolü ve ortostatik hipotansiyon ile ilgili sorunlar dahil, ADLD’nin erken belirti ve semptomlarına katkıda bulunur. Hareket problemleri, muhtemelen, koordinasyon hareketlerini(beyincik) ve omurilikten aşağı uzanan (kortikospinal yollar) ve istemli kas hareketini kontrol eden sinir hücrelerini kapsayan beyin bölgesindeki demiyelinizasyondan kaynaklanmaktadır.

Kalıtım Modeli

Bu durum otozomal dominant modelde kalıtsaldır, bu da her hücrede değişmiş genin bir kopyasının bozukluğa neden olması için yeterli olduğu anlamına gelir. Çoğu durumda, etkilenen bir kişinin hastalığa sahip bir ebeveyni vardır.