in

HavalıHavalı ŞaşkınŞaşkın ÇalışkanÇalışkan

Öldüren Sola Dönüş: Z-Nükleik Asit

Hücre Ölümünü ve Enflamasyonu Tetikleyen Yeni Mekanizmalar

İçindekiler

ZBP1 (Z-DNA Bağlanma Proteini 1)

Bilim insanları, gelen virüslere karşı savunmaya yönelik en iyi olarak bilinen bir protein olan ZBP1’in, hücre ölümü ve enflamasyonuna neden olan sıra dışı bir yapıda hücresel genetik materyalin (Z-nükleik asit) algılanmasıyla aktif hale geldiğini buldular.

Z formundaki nükleik asitler, klasik Watson ve Crick sağ el çift sarmal yapısının aksine, normal olmayan bir sol el çift sarmal yapı vasıtasıyla çift sarmallı DNA ve RNA molekülüdür. Z-nükleik asitler 40 yıldan fazla bir süre önce keşfedilmiştir fakat  biyolojik fonksiyonları tam anlamıyla anlaşılamamıştır. Köln Üniversitesi’nin yaşlanma araştırmalarında, CECAD Grubu’ndan, Profesör Manolis Pasparakis’in grubu, memelilerde Z-nükleik asitlerini algılayan iki proteinden biri olan Z-DNA Bağlanma Proteini 1’in (ZBP1) rolünü araştırmak için Teksas Üniversitesi Sağlık Bilimleri Merkezi’nden ve Londra’da Francis Crick Enstitüsün’nden bilim insanları ile işbirliği kurdu. ZBP1, öncelikle bazı virüslerin genetik materyalini algıladığı ve virüs kaynaklı yayılmayı engellemek için enfekte olmuş hücrelerin ölümünü tetiklediği gösterilmiştir.

RIPK1’in İşlevinin Tehlikeye Girmesi

Garip biçimde önceki çalışmalarda araştırmacılar, ZBP1’in virüs kaynaklı enfeksiyonların yetersizliğinde hücre ölümüne ve enflamasyona da neden  olabileceğini gösteren belirtiler elde ettiler. ZBP1’i inhibe eden bir protein olan RIPK1’in işlevi tehlikeye girdiği zaman, ZBP1’in aktive edildiğini ve nekroptoz denen iltihaplı bir hücre ölümünü tetiklediğini bulmuşlardır. Güncel çalışmaların arkasındaki asıl soru ZBP1’in gelen virüs kaynaklı enfeksiyon yokluğunda nasıl aktive edilebileceğiydi. Bilim insanları, deneysel fare modelleri kullanılarak  ZBP1’in proinflamatuar aktivitesinin Z-nükleik asitlere bağlanma kabiliyetine bağlı olduğunu, bunun hücre içinde var olmuş Z yapıdaki nükleik asitler tarafından aktif hale getirildiğini buldular. Sıradaki soru ise endojen (iç kaynaklı) nükleik asitlerin hangi tipi ZBP1 tarafından bağlandığı idi.

Pasparakis, “Biz, ZBP1’in çift sarmallı RNA’ya bağlandığını gösterebiliriz. Bununla birlikte, şu anda mevcut tüm yapısal çalışmalara dayanarak Z üç boyutlu yapısına sahip olduğunu kanıtlamak için deneysel metodolojiden yoksun olsak da sonuçlarımız hakkındaki yorumumuz ZBP1’in Z çalışma alanları vasıtasıyla endojen Z-RNA’ya bağlanmasıdır.” dedi.

dsRNA’nın Etkisi

Çift sarmallı RNA (dsRNA) hücrelerde pek yaygın değildir fakat bazı virüs kaynaklı genomların replikasyon sürecinde oluşur ve virüs kaynaklı enfeksiyon boyunca ligand aktive eden ZBP1’i bulundurduğu düşünülmektedir. Bilim insanları, hücresel dsRNA’nın, eski retroviral enfeksiyonlardan veya aktif retrotranspozonlar veya insan ve fare genomlarının yarısından fazlasını oluşturan “Hareketli Genler”‘inden elde edilen parazitik DNA formları olan endojen retroelementler tarafından üretilebileceğini varsaydılar. Bir dsRNA kaynakları olarak endojen retroelementlerin olası rolünü ele almak için Manolis Pasparakis’in takımı, Francis Crick Enstitüsünde George Kassiotis’in Retroviral İmmünoloji Laboratuvarı ile işbirliği yaptı. Gerçekten de, fare derisinden alınan RNA dizileme datalarının sayısal analizi, en tamamlayıcı, varsayılan çift sarmallı RNA’nın endojen retroelementlerin belirli gruplarından elde edildiğini gösterdi. Bu bulgular, büyük ihtimalle endojen retroelementlerden elde edilen hücresel dsRNA’nın algılanmasının, ZBP1’i aktif hale getirerek hücre ölümünü ve enflamasyonu azalttığını düşündürmektedir. Bu mekanizma insanlarda, özellikle RIPK1 gibi ZBP1 engelleyici proteinlerin mutasyonlarına sahip hastalarda, iltihaba neden olan patojenlerin patogeneziyle ilişkili olabilir.

Araştırmacıların Açıklamaları

Pasparakis, “Z yapıdaki nükleik asitler uzun yıllar boyunca gizemini korudu. Halihazırda, onların işlevlerini araştırmak için tek yolumuz, onları algılayan proteinleri incelemektir. Biraz gelişme kaydettik fakat ileriye yönelik engeller, bir hücre içindeki yapıları niçin, nerede ve nasıl oluştuğunu ve bunun amacının ne olduğunu anlamak olacaktır.” görüşünde bulundu.

Özellikle etkileyici bir özellik, endojen retroelementlerle bağlantılıdır. Kassiotis, “Şu anda bu genetik parazitlerin, bizim sağlığımızı nasıl etkilediği hakkında çok az şey öğreniyoruz. Evrim boyunca, virüs kaynaklı enfeksiyonu taklit edebilen bazı retrotranspozonlar, hücrelerimizin hasara, strese ve doğru enfeksiyon yanıtında faydalı ortaklar olarak yardımcı oldukları ortaya çıkıyor fakat bu ortaklık da hastalığa sebep olabilecek yanlış bir yola gidebilir.” diye yorumladı.

Pasparakis, “Aynı virüs kaynaklı enfeksiyon sürecinde, ZBP1 tarafından endojen retroelementle üretilen Z-RNA’nın algılanması, hücre ölümü ve iltihaplanma için etkili bir tetikleyici sağlayabilir ve hastalığa neden olabilir. Bunlar, ilk günler ve bizim gidecek uzun bir yolumuz var ancak altında yatan mekanizmayı anlamak, bir gün insan hastalıkları için yeni terapilere öncü olabilir.” diyerek sonlandırdı.

Kaynak: https://phys.org/news/2020-03-left-mechanism-triggering-cell-death.html

Görsel Kaynak: https://proteopedia.org/wiki/index.php/Z-DNA

Editör: Elif Berfin KORGAN

Ne düşünüyorsunuz?

6 Points
+ Oy - Oy

Bir yanıt yazın

E-posta adresiniz yayınlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir