Notch Sinyal Yolağı Nedir?

Tanım

Notch sinyal yolağı, hücrenin çoğalmasını, kaderini, farklılaşmasını ve gerektiğinde ölümünü düzenleyen bir sinyal yolağıdır. Bu sinyal yolağı, protozoanlar ve süngerler dışında bütün metazoan aleminde bulunmaktadır.

Açıklama

Bu sinyal yolağına adını veren Notch proteini, temelde Delta benzeri ve Jagged transmembran ligandlara bağlanarak komşu hücrelere kısa mesafe sinyalleri ileten bir hücre yüzeyi reseptörüdür[1]. Notch reseptörünün bu ligandlara bağlanması, Notch intrasellüler alanının (NICD) bölünmesine ve ayrılmasına neden olur. NICD ayrıldıktan sonra çekirdeğe giderek, CBF1/ RBPjk/ Su (H)/ Lag1 (CSL) gibi DNA bağlanma proteinlerini içeren kopyalama bileşiklerini düzenler [1]. Bu kopyalama bileşiklerinin barındırdıkları CSL proteinlerinin sentezinde, Notch reseptörleri protein konvertaz enzimleri tarafından ayrılır. Bu sayede, hücresel trafik ve sinyal etkinliği düzenlenir [2,3]. Reseptörlerin, golgi aygıtı yoluyla geçişi esnasında, protein konvertazlar, glikozil transferaz enzimi tarafından glikolize edilir. Fringe gibi glikozil transferazlar, farklı ligand gruplarının etkilerini düzenlemektedir [1]. Reseptörlerin ve ligandların kopyalama sonrası gerçekleştirdiği değişiklikler, Notch reseptörünün etki alanını ve zamanlamasını ayarlayarak, belirli sinyaller üretmesine olanak tanır. Bu kopyalama sonrası değişiklikleri, örnek olarak, E3 ubikitin ligazlar, alfa-adaptin, Numb gibi proteinler gerçekleştirir [1].

Sinyal gönden hücrelerde, Neur ve MIB gibi E3 ubikitin ligaz enzimleri de benzer bir şekilde ligandların intrasellüler alanlarını ubikite ederler ve bu sayede ligand etkinliğini sağlayacak olan epsin aracılı endositozun oluşmasına katkıda bulunurlar [1]. Ligandların bağlanması ve sinyal göndermesi, Notch proteinlerine özgün olan jukstamembran negatif kontrol alanının(NRR) endosite edilmesiyle başlatılmış olur [1]. Katlanmamış NRR ise Notch ekstrasellüler alanını kaldıran proteaz ADAM10’un erişimini sağlar [4]. Sekretaz enzimlerinde gamma sekretaz, Notch’un transmembran alanını ayırarak NICD’in çeşitli formlarının salınmasında rol oynar [1]. Bu sayede, valin ve metiyonin gibi aminoasitlere sahip amino terminus bölgeleri, bozulma yolağından kaçmış olur [5]. Ayrıca bu amino asit rezidülerinin bozulmadan korunmaları, kopyalama etkilerinin yeterli miktarda sabitlenmesini de sağlamaktadır. Notch sinyallemesi, belirli etmenler etkisiyle şekillenmektedir. Örneğin, Notch ve ligandları komşu hücrelerde bulunduğunda etkinleşirler. Buna trans durum da denilir. Reseptör ve ligandların aynı hücrede bulunmasına ise cis durum denilir ve bu nedenle Notch etkinleşemez, inhibe edilir [6]. Cis etkileşimi, Notch reseptöründen daha fazla sayıda ligand olduğunda, hücrenin sinyal gönderimini; Ligand sayısı az, reseptör sayısı fazla olduğunda ise sinyal alımını sağlar [6].

Toplu Notch sinyallerine aracılık ettiği bilinen sadece bir nükleer protein bulunur. CSL adı verilen bu nükleer protein, reseptör bileşiklerinin ligandlar ile etkileşimi sağlayan bir DNA bağlanma adaptör proteinidir [7]. Bu reseptör bileşiklerinden histon deasetilaz (HDAC), kapalı kromatin yapıyı sağlarken, histon asetiltransferaz (HAT) ise açık kromatin yapıyı sağlamaktadır.

Kanonik CSL aracılı Notch sinyallemesinde, NICD çekirdek içerisine yerleşir ve CSL’ye bağlanır ve bir adaptör protein olan Mastermind-like (MAML) proteininin alımını sağlar [7]. MAML, HAT p300’ü ve kopyalama bileşiklerini görevlendirir [7]. Böylece her ayrılan Notch reseptörü, bir sinyal üretir ve reseptör-ligand etkileşimi çekirdekteki NICD miktarını etkiler [7]. Kopyalama süreci sırasında, siklin bağımlı kinaz 8 (CDK8)’nın etkisiyle NICD, PEST alanı ile birlikte fosforile olur. Bu, kanonik bir Notch sinyalinin yarı ömrünü sınırlar ve sonraki sinyalleme için hücreyi sıfırlar [7].

Kaynaklar:

1. Kopan, R. (2012). Notch Signaling. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 4(10), a011213–a011213. doi:10.1101/cshperspect.a011213
2. Logeat F, Bessia C, Brou C, LebailO, Jarriault S, Seidah NG, Israe¨lA. 1998. The Notch1 receptor is cleaved constitutively by a furin-like convertase. Proc Natl Acad Sci 95: 8108–8112.
3. Gordon WR, Vardar-Ulu D, L’Heureux S, Ashworth T, Malecki MJ, Sanchez-Irizarry C, McArthur DG, Histen G, Mitchell JL, Aster JC, et al. 2009. Effects of S1 cleavage on the structure, surface export, and signaling activity of human Notch1 and Notch2. PLoS ONE 4: e6613.
4. Bozkulak EC, Weinmaster G. Selective use of ADAM10 and ADAM17 in activation of Notch1 signaling. Mol Cell Biol. 2009 Nov;29(21):5679-95. doi: 10.1128/MCB.00406-09. Epub 2009 Aug 24. PMID: 19704010; PMCID: PMC2772745.
5. Tagami S, Okochi M, Yanagida K, Ikuta A, Fukumori A, Matsumoto N, Ishizuka-Katsura Y,Nakayama T, Itoh N, Jiang J, et al. 2008. Regulation of Notch signaling by dynamic changes in the precision in S3 cleavage of Notch-1. Mol Cell Biol 28: 165–176.
6. Sprinzak D, Lakhanpal A, LeBon L, Santat LA, Fontes ME, Anderson GA, Garcia-Ojalvo J, Elowitz MB. 2010. Cis-interactions between Notch and Delta generate mutually exclusive signaling states. Nature 465: 86–90.
7. Kopan R, Ilagan MX. 2009. The canonical Notch signaling pathway: Unfolding the activation mechanism. Cell 137: 216–233.
8. https://www.news-medical.net/life-sciences/Notch-Signaling-Pathway.aspx

Görsel Kaynak: https://www.cusabio.com/pathway/Notch-signaling-pathway.html

Editör: Sibel Öncel