Leigh Sendromu

Tanım

Genellikle yaşamın ilk yılında ortaya çıkan ciddi bir nörolojik bozukluktur. Bu durum, zihinsel ve hareket yeteneklerinin  ilerleyici kaybıyla (psikomotor regresyon) karakterize edilmiştir ve çoğunlukla solunum yetmezliği nedeniyle iki ila üç yıl içinde ölümle sonuçlanır. Az sayıda birey yetişkinliğe kadar semptom geliştirmez veya daha yavaş kötüleşen semptomlara sahiptir.

Bebeklik döneminde görülen Leigh sendromunun ilk belirtileri genellikle kusma, ishal ve yemeyi zorlaştıran yutma güçlüğü (disfaji) dür. Bu sorunlar genellikle beklenen oranda büyüyememe ve kilo alamama ile sonuçlanır (fiziksel olarak gelişememe). Leigh sendromunda şiddetli kas ve hareket sorunları yaygındır. Etkilenen bireylerde zayıf kas tonusu (hipotoni) istemsiz kas kasılmaları (distoni),hareket ve denge problemleri (ataksi) gelişebilir.Leigh sendromlu kişilerde yaygın olan ekstremitelerde (periferik nöropati) duyu kaybı ve halsizlik de hareketi zorlaştırabilir.

En Belirgin Belirtileri

Leigh sendromlu kişilerde başka birçok özellik ortaya çıkabilir. Bu durumdaki birçok birey gözlerini hareket ettiren kasların zayıflığını veya felçini geliştirir (oftalmoparezi); hızlı, istemsiz göz hareketleri (nistagmus); ya da gözlerden beyne bilgi taşıyan sinirlerin dejenerasyonu (optik atrofi). Şiddetli solunum problemleri yaygındır ve bu sorunlar akut solunum yetmezliğine neden olana kadar daha da kötüleşebilir.

Etkilenen bazı kişilerde, kalbin kan pompalamak için daha çok çalışmasına neden olan kalp kasının kalınlaşması olan hipertrofik kardiyomiyopati gelişir. Buna ek olarak, vücutta laktat denilen bir madde birikebilir ve kanda, idrarda veya Leigh sendromlu insanların beyin ve omuriliğini (beyin-omurilik sıvısı) çevreleyen ve koruyan sıvıda fazla miktarda bulunur.

Leigh sendromunun belirtileri ve semptomlarına kısmen bu durumdaki insanların beyinlerinde gelişen hasarlı doku yamaları (doku bozukluğu-lezyon)  neden olur. Manyetik rezonans görüntüleme (MRG) adı verilen tıbbi bir prosedür, beynin bazı bölgelerinde karakteristik lezyonları ortaya çıkarır. Bu bölgeler kontrol hareketine yardımcı olan bazal sinir düğümlerini, hareketi dengeleme ve koordine etme yeteneğini kontrol eden beyiciği (serebellum), ve beyni omuriliğe bağlayan ve yutma ve nefes alma gibi işlevleri kontrol eden beyin sapını içerir.

Beyin lezyonları genellikle sinirlerin hareket veya röle duyusal bilgileri için kullanılan kasları beynin geri kalan kısmından tekrar aktive etme yeteneğini azaltan sinirler etrafında miyelin kaplamasının (demiyelinizasyon) kaybı ile eşlik eder.

Sıklık

Leigh sendromu her 40.000 yeni doğandan en az 1’ini etkiler. Durum belirli popülasyonlarda daha sık görülür.Örneğin, koşul Kanada, Quebec,  Saguenay Lac-Saint-Jean bölgesinde 2,000 yeni doğanda 1 ve Faroe Adaları’nda yaklaşık 1.700 bireyde yaklaşık 1 olarak gerçekleşir.

Nedenleri

Leigh sendromu 75’den fazla farklı genin birindeki mutasyonlardan kaynaklanabilir.

İnsanlarda, çoğu gen, hücre çekirdeğinde, nükleer DNA olarak adlandırılan DNA’da bulunur. Bununla birlikte, bazı genler, mitokondri adı verilen hücrede özelleşmiş yapılarda DNA’da bulunur. Bu tip DNA, mitokondriyal DNA (mtDNA) olarak bilinir. Leigh sendromu olan çoğu insan nükleer DNA’da mutasyona sahipken, yaklaşık %20’si mtDNA’da mutasyona sahiptir.

Leigh sendromuyla ilişkili çoğu gen, mitokondriyadaki enerji üretim sürecine dahil olur. Mitokondri, oksijeni besinlerden gelen enerjiyi, oksidatif fosforilasyon denilen bir işlem vasıtasıyla kullanılabilecek bir form hücresine dönüştürmek için kullanır

Her biri ayrı proteinden oluşan beş protein kompleksi, bu sürece dahil olur. Kompleksler kompleks I, kompleks II, kompleks III, kompleks IV ve kompleks V olarak adlandırılır. Oksidatif fosforilasyon sırasında, protein kompleksleri, hücrenin ana enerji kaynağı olan adenosin trifosfat (ATP) üretimini elektron denilen negatif yüklü parçacıkların adım adım transferi ile yönlendirir.

Leigh sendromuyla ilişkili gen mutasyonlarının birçoğu bu komplekslerdeki proteinleri etkiler ya da onların birleşimini bozar. Bu mutasyonlar, Leigh sendromuna neden olabilen bu komplekslerin bir veya daha fazlasının aktivitesini azaltır veya ortadan kaldırır.

NADH

“ubiquinone oxidoreductase” olarak da adlandırılan kompleks I’in bozulması, durumun yaklaşık üçte birini oluşturan Leigh sendromunun en yaygın nedenidir. Nükleer veya mitokondriyal DNA’da bulunan kompleks I oluşumuna dahil olan en az 25 gen, Leigh sendromuyla ilişkilendirilmiştir.

Ayrıca sitokrom c oksidaz veya COX olarak da adlandırılan kompleks IV‘ün bozulması da, vakaların yaklaşık %15’inin Leigh sendromunun temelinde yatan yaygın bir nedendir.

Leigh sendromunda en sık mutasyona uğramış genlerden biri SURF1‘dir. Nükleer DNA’da bulunan bu gen, COX protein kompleksini (kompleks IV) birleştirmeye yardımcı olan bir protein yapmak için talimatlar sağlar. Oksidatif fosforilasyonda elektron transferinin son aşamasında yer alan bu kompleks, sürecin bir sonraki adımında kullanılacak olan enerjiyi ATP üretmek için sağlar.

SURF1 genindeki mutasyonlar tipik olarak, hücrelerde parçalanan ve fonksiyonel SURF1 proteininin yokluğuna neden olan anormal kısa SURF1 proteinine yol açar. Bu proteinin kaybı, mitokondriyal enerji üretimini bozan normal COX komplekslerinin oluşumunu azaltır.

V Kompleksi Rolü

Leigh sendromundaki en yaygın mtDNA mutasyonu, ATP sentaz protein kompleksi olarak da bilinen bir kompleks V kompleksi yapmak için talimatlar sağlayan MT-ATP6 genini etkiler. Diğer protein kompleksleri tarafından sağlanan enerjiyi kullanarak, ATP sentaz kompleksi ATP üretir. Leigh sendromlu kişilerin yaklaşık yüzde 10’unda bulunan MT-ATP6 gen mutasyonları, ATP oluşumunu engeller. Leigh sendromuyla ilişkili diğer mtDNA mutasyonları, diğer oksidatif fosforilasyon protein komplekslerinin aktivitesini azaltır veya mitokondriyal enerji üretimini azaltan mitokondriyal proteinlerin oluşumunu azaltır.

Leigh sendromuyla ilişkili diğer gen mutasyonları, bir veya daha fazla oksidatif fosforilasyon protein kompleksinin aktivitesini azaltır veya enerji üretimi ile ilgili ek adımları etkiler. Örneğin, Leigh sendromu, her ikisi de mitokondriyal enerji üretiminde yer alan piruvat dehidrojenaz kompleksi veya koenzim Q10′u oluşturan genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanabilir. mtDNA’nın replikasyonu veya mitokondriyal proteinlerin üretimini yönlendiren genlerdeki mutasyonlar da mitokondriyal enerji üretimini bozabilir..

Tam mekanizma kesin olmamakla birlikte, araştırmacılar bozulmuş oksidatif fosforilasyonun hücrede mevcut olan azalmış enerji nedeniyle hücre ölümüne yol açabileceğine inanmaktadır.

Beyin, kas ve kalp gibi büyük miktarda enerji gerektiren belirli dokular, hücresel enerjideki azalmaya özellikle duyarlıdır. Beyindeki hücre ölümü, Leigh sendromunda görülen karakteristik lezyonlara neden olarak, bu durumun belirtilerine ve semptomlarına neden olur. Diğer hassas dokularda hücre ölümü de Leigh sendromunun özelliklerine katkıda bulunabilir.

Kalıtım Modeli

Leigh sendromu farklı kalıtım modellerine sahip olabilir. En sık olarak otozomal resesif bir kalıba ayrılır, bu da her bir hücredeki genin kopyalarının mutasyona sahip olduğu anlamına gelir. Bu kalıtım paterni, SURF1 de dahil olmak üzere nükleer DNA’da bulunan Leigh sendromu ilişkili genlerin çoğuna uygulanır. Otozomal resesif hastalığı olan bir bireyin anne-babalarının her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak tipik olarak bu durumun belirtilerini ve semptomlarını göstermezler.

Leigh sendromlu insanların yaklaşık yüzde 20’sinde, durum anneliğe özgü (maternal) miras olarak da bilinen mitokondriyal bir modele miras kalmıştır. Bu kalıtım paterni, MT-ATP6 dahil mtDNA’da bulunan genler için geçerlidir. Çünkü sperm hücrelerinin aksine yumurta hücreleri, gelişmekte olan embriyonun mitokondrisine katkıda bulundukları için, çocuklar mtDNA mutasyonlarından kaynaklanan bozuklukları sadece annelerinden alabilirler. Bu bozukluklar bir ailenin her kuşağında ortaya çıkabilir ve hem erkekleri hem de kadınları etkileyebilir, ancak babalar mtDNA’daki değişikliklerle ilişkili özellikleri çocuklarına aktarmazlar. Bazen, mtDNA’daki mutasyonlar kendiliğinden oluşur ve ailede Leigh sendromu geçmişi yoktur.

Nükleer DNA’da mutasyondan etkilenmiş az sayıda bireyde, Leigh sendromu X’e bağlı resesif bir kalıba kalıtılır. Koşul, mutasyona uğramış gen iki cinsiyet kromozomundan biri olan X kromozomunda bulunduğunda bu kalıtım modeline sahiptir. Erkeklerde (sadece bir X kromozomu olanlarda) her bir hücredeki genin değiştirilmiş bir kopyası, duruma neden olmak için yeterlidir.

Dişilerde (iki X kromozomu olan), bozukluğa neden olmak için genin her iki kopyasında bir mutasyon olması gerekir. Kadınların bu genin değiştirilmiş iki kopyasına sahip olma olasılıkları düşük olduğundan, erkekler X’e bağlı resesif bozukluklardan kadınlara göre daha sık etkilenmektedir. X’e bağlı kalıtımın bir özelliği babaların X’e bağlı özellikleri oğullarına geçirememesidir.

Leigh Sendromu İçin Diğer İsimlendirmeler

• infantil subakut nekrotizan ensefalopati
• juvenil subakut nekrotizan ensefalopati
• Leigh hastalığı
• subakut nekrotizan ensefalomiyelopati

Kaynaklar

• https://ghr.nlm.nih.gov/condition/leigh-syndrome
• https://doktoruncevabi.com/leigh-sendromu/
• https://doktorun.net/leigh-sendromu/

Editör: Hilal Çağlayan