Tanım

Frijal X sendromu (Martin-Bell Sendromu) çalışmaları, kararsız kromozom bölgelerine genetikçilerin ilk kez dikkatini çekerken, kırılgan bölge ve hastalıkla ilgili ikinci bir bağlantı, 1996’da, Carlo Croce, Kay huebner ve arkadaşları tarafından rapor edilmiştir. Bu araştırıcılar otozomal kırılgan bölge ve akciğer kanseri arasında bir ilişki olduğunu göstermiştir. Uzun yıllar süren incelemeler, bu araştırma grubunu, kırılgan bölgelerdeki hasarın birçok farklı tipteki tümör gruplarına yol açtığı varsayımına götürmüştür.

Çalışmalar

Croce ve Huebner, ilk olarak, 3. Kromozomun p kolunda FRA3Bolarak adlandırılan ve kırılgan bölge olarak iyi tanımlanmış olan kısımda yer alan FHIT geninin (Fragile histidin triad: Kırılgan histidin üçlüsü) akciğer kanseri olan bireylerin tümörlerinden alınan hücrelerde değişikliğe uğradığını ya da genin bulunmadığını göstermiştir. Çok sayıda mutasyonun moleküler analizi, DNA’nın kırılıp, yanlış bir biçimde tekrar birleştiğini ve sonuçta FHIT geninde delesyonlar oluşturduğunu ortaya koymuştur. Birçok vakada bu mutasyonlar genin normal protein ürününün kaybına neden olmaktadır. Daha yoğun çalışmalar, şimdi bu proteinin; gırtlak, meme, rahim ağzı, karaciğer, böbrek, pankreas, kalın bağırsak ve mide gibi diğer birçok kanser hücresinde de bulunmadığını açığa çıkarmıştır. FHIT gibi kırılgan bölgelerde yerleşmiş olan genler mutasyonlara ve delesyonlara karşı şüphesiz artan bir yatkınlık göstermektedir.

Genom

İnsan Genom Veri Tabanında 80’in üzerinde bu tip kırılgan bölgenin tanımlanması ile şimdi kırılgan bölgeleri daha iyi tanımlamış bulunmaktayız. Bu kromozomal bölgelerde oluşan translokasyonların, kardeş kromatit değiş tokuşunun (SCE) ve kromozomlar arası diğer tekrar düzenlemeleri sıkça gözlenmesine dayanarak kırılgan bölgeler, rekombinojenik olarak tanımlanmaktadır. DNA’nın replikasyonunu inhibe eden ajanların kırılgan bölgelerdeki kırılmaların ve boşlukların oluşumunu indüklediğine inanılmaktadır. Bu nedenle, böyle boşluklar ve kırıklar, replikasyonu tamamlanmamış DNA’nın sonucudur. Bu bölgelerde DNA, hücre döngüsünün S fazında, kırılgan olmayan kromozomal bölgelere göre daha gecimeli olarak sentezlenmektedir. Gecikmeli DNA replikasyonu ile karakterize edilen FRA3B bölgesindeki durum bu varsayımı güçlendirmiştir. Sonuçta, bu bölgedeki DNA, hücre G2 fazına girene kadar replike olmamıştır ve ardından mitozu başlatmıştır. Ortaya çıkan metafaz kromozomlarında, kırılgan bölge içinde belirli sitogenetik boşluklar ve kırıklar görülür. Hücre döngüsü kontrol noktalarında eğer bu kırıklar doğru tamir edilmezse ve eğer bölgede hücre döngüsü kontrolünde rol alan genler bulunuyorsa, kansere özgü mutasyonlar oluşabilir.

Genler

Kırılgan bölgedeki genlere iyi bir örnek olan FHIT genini bir tümör süpresör geni olduğu yeni belirlenmiştir. Normal gen ürününün hücrelerde genetik hasarı tanıdığına ve apoptozisi indüklediğine inanımaktadır, böylece malignant potansiyeli taşıyan hücre, programlı hücre ölümüne hedeflenekte ve etkin bir biçimde ortadan kaldırılmaktadır. FHIT genindeki mutasyonlrın sonucuna bağlı olarak bu tip hücreler uzaklaştırılamazsa, bireyler kanserojenlerin indüklediği hasara karşı özellikle hassasiyet kazanır ve kansere karşı yatkınlık oluşur. Örneğin, akciğer kanserine yakalanmış olan sigara kullanan kişilerde norma popülasyona göre FRA3B kırılgan bölgesinin ifadesi yüksektir. Ancak şu soruların cevabı henüz çok açık değildir; genin inaktivasyonuna neden olan kırılgan bölgedeki değişikliler mi kansere neden olmaktadır, yoksa kanserleşmiş hücrelerin davranışı her nasılsa kırılgan bölgelerde kırkların oluşumunu kolaylaştırmakta ve ardından bu geni inaktive etmekte yada delesyona mı uğratmaktadır ? araştırılmakta olan diğer önemli bir soruda, insan popülasyonlarında bazı kişilerin kanserojenlerin etkisine karşı daha yatkın duruma getiren kırılgan bölgelerdeki moleküller polimorfizmin boyutlarıyla ilgi midir? Cevaplar her ne olursa olssun bunlar gelecekte insanlarda yaygın görülen kanserlerin önlenmesi ve gen tedavisinin geliştirilmesi açısından değerli olabilecek önemli ve heyecean verici çalışmlardır.

Kaynak

Huebner, K &Croce, C. (2003). Cancer and the FRA3B/FHIT fragile lokus: It’s a HIT. British J. Cancer. 88:1501-1506.

Görsel

Önceki İçerikCHRNA2 Geni
Sonraki İçerikBCHE Geni Nedir?
Meryem GÖKOĞLU
1996 yılında Antalya’da doğdum. İlk 12 yıl zorunlu eğitimi Antalya’da okudum. Afyon Kocatepe Üniversitesi moleküler biyoloji ve genetik bölümünde eğitim alıyorum. Başlıca İlgi alanları; embriyoloji, histoloji ve fizyoloji...

CEVAP VER

Lütfen yorumunuzu giriniz!
Lütfen isminizi buraya giriniz