Kalıtsal Beyaz Madde Bozukluğu: Hipomiyelinasyon

İçindekiler

Giriş

Evrenin en karmaşık organı şüphesiz ki beyindir. Çok yakın geçmişten beri yapılan çalışmalar, bize son derece ilginç gerçekler sunmaktadır. Bu yazıda bahsedilen durum, sinir sisteminin beyaz maddesinde oluşan anormallikleri içeren bir durum olan bir lökodistrofidir. Bu hastalığı anlatmaya başlamadan önce beyaz maddenin sinir sisteminde ve hayatımızdaki yerinden bahsedelim.

Tanım

Beyaz madde, lifleri yalıtan ve sinir uyarılarının hızlı iletimini destekleyen, miyelin adı verilen yağlı bir maddeyle kaplı sinir liflerinden oluşur. Kalıtsal Beyaz Madde Bozukluğu (HBSL) Hastalığında, sinir sisteminin miyelin (hipomiyelinizasyon) oluşturma yeteneği azalmıştır. Beyindeki beyaz madde tüm merkezi sinir sistemimizden bilgiyi aktarma görevinden sorumludur. Kalıtsal beyaz madde bozuklukları, hem tedavisi hem de sınıflandırılması zor olan geniş bir hastalık sınıfıdır.

Hipomiyelinasyon (HSBL), beyni ve omuriliğin bir üyesi olduğu merkezi sinir sistemini etkileyen kalıtsal beyaz madde bozukluğudur. Beyin sapı ve omurilik tutulumu, bacak spastisitesi olarak da bilinmektedir. Bu bozukluk, özellikle omurilikteki ve beynin omuriliğe bağlanan kısmı olan beyin sapındaki belirli bölgelerdeki sinirleri etkiler. Hipomiyelinasyon Hastalığında, dönme ve oturma gibi motor becerilerinin erken gelişimi normal olabilir ancak hareket sorunları genel olarak bebeklik döneminin ilk zamanları içerisinde kendini göstermeye başlar.

Hipomiyelinasyon Hastalığının en karakteristik özelliği, bacaklarda zamanla kötüleşen “spastisite” adındaki kas sertliğinin oluşmasıdır. Hipomiyelinasyon Hastalığına sahip çoğu insan, bağımsız olarak yürüyemez. Etkilenen bireylerde; gözlerin anormal yan yana hareketleri (nistagmus), gövdede zayıf kas tonusu (hipotoni) ve hafif zihinsel engellilik gibi diğer nörolojik problemler oluşabilir. Hipomiyelinasyon Hastalığında, dönme ve oturma gibi motor becerilerinin erken gelişimi normal olabilir ancak hareket sorunları genel olarak bebeklik döneminin ilk zamanları içerisinde kendini göstermeye başlar. Fakat bazı istisnai durumlarda, bu sorunlar ergenlik dönemine kadar ortaya çıkmayabilir.

Sıklık

Hipomiyelinasyon Hastalığının yaygınlık durumu, tam bilinmeyen nadir görülen bir hastalıktır. HBSL’li kişilerin beyinlerindeki belirgin değişiklikler, Manyetik Rezonans Görüntüleme (MR) kullanılarak görüntülenebilir. Bu karakteristik anormallikler tipik olarak beyin sapı ve omurilik içindeki belirli bölgeleri (yollar); özellikle piramidal yol, lateral kortikospinal yol ve sırt sütunu içerir.

Nedenleri

DARS1 Genindeki Mutasyonlar

DARS1 genindeki en az 16 mutasyonun, beyin sapı ve omurilik tutulumu ve bacak spastisitesi (HBSL) ile Hipomiyelinasyon Hastalığına neden olduğu bulunmuştur. DARS1 geninin işlevi, Aspartil-tRNA Sentetaz adı verilen bir enzimin yapımından sorumludur. Aspartil-tRNA Sentetaz, amino asit aspartatının proteinlerde uygun yere eklenmesinde rol oynayan enzimdir. Bu enzim, tüm hücre tiplerinde bulunur ve proteinlerin üretiminde (sentezinde) önemli rol oynar.

Aspartil-tRNA Sentetaz dahil Aminoasil-tRNA Sentetazlar olarak adlandırılan enzimler, belirli bir amino asidi belirli bir tRNA’ya bağlar. Aspartil-tRNA Sentetaz, amino asit aspartatı doğru tRNA’ya bağlayarak, aspartatın proteinlerde uygun yere eklenmesini sağlamaya yardımcı olur.

DARS1 genindeki mutasyonların çoğu, Aspartil-tRNA Sentetaz enzimindeki tek amino asitleri değiştirir. Bu değişiklikler, enzimin aktif bölge adı verilen aspartat ve tRNA’nın bir araya gelerek amino asidin aktarılabildiği bir bölgesinde meydana gelir. Değiştirilmiş enzim, amino asidi tRNA’ya eklemekte güçlük çeker, bu da aspartatın proteinlere eklenmesini engeller. Gen mutasyonlarının, Hipomiyelinasyon Hastalığının belirti ve semptomlarına nasıl yol açtığı belirsizdir. Araştırmacılar, azalmış Aspartil-tRNA Sentetaz aktivitesinin neden miyelinasyonu etkilediğini veya neden beyin sapı ve omuriliğin belirli kısımlarının dahil olduğu üzerinde çalışmalar yapmaktadır.

Kalıtım Modeli

Hipomiyelinasyon Hastalığı, otozomal resesif bir modelde kalıtılır. Bu, her hücredeki genin her iki kopyasının da mutasyona uğramış olduğu anlamına gelir. Otozomal resesif duruma sahip bir bireyin ebeveynlerinin her biri, mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır; taşıyıcı genotipine sahiptir ancak fenotiplerine yansımaz. Bu nedenle HSBL’nin belirti ve semptomlarını göstermezler.