1-peptit

Çalışma

Sarmal protein parçalarından yapılan ilaç, kanser gibi tedavisi zor hastalıklara karşı yeni bir tutum kazandırabilir, ancak tasarlanmaları zordur. Fakat Michigan Üniversitesi’nde geliştirilmiş olan yeni bir teknik bu durumu değiştirebilir. Bu teknik, bakterilerden faydalanarak, vücutta kolayca yıkıma uğramayan milyarlarca farklı ilaç adayı üretebilir.

Örneğin, bazı gelişmiş kanser ilaçları kanser hücrelerinin dış yüzeyine tutunan bağışıklılık işaretleyicileri bulunan kanser hücrelerini hedef alır. Ancak bu bağışıklık belirteçleri büyük, yani hücrelerin içi yerine hücreler arasında işlev gösterirler. Kanser hücrelerini içten bozmak için, ilaç hücre içine girebilecek kadar küçük olmalıdır.

Ne yazık ki, sıradan küçük moleküllü ilaçlar, düzgün yüzeyli taşıyıcı proteinlere tutunamaz. Yeni bir tip ilaca ihtiyaç duyulmaktadır.

Projeyi yürüten, MU ortağı, kimya mühendisliği profesörü Greg Thurber “Bu bir Goldilocks prensibi” dedi. “İlaç hücre içine girebilecek kadar küçük ancak hücre içinde, diğer sıradan küçük moleküllerle etkileşime girmeyen proteinlere tutunabilecek kadar büyük olmalı.”

Peptitler olarak da bilinen protein parçaları bu boşluğu doldurabilir. Onlar, peptitler, hücre içine sızabilecek kadar küçüktür ama düz yüzeyli proteinlerle bağ kurabilecek kadar karmaşıktır.

İlaç uygulanamayan hedeflere bir örnek de, genomun koruyucusu olarak bilinen bir proteine yardımcı olan, MDM2’dir. p53 olarak bilinen bu koruyucu, genetik mutasyonlar oluştuğunda hücre bölünmesini durdurarak DNA’nın onarımı için zaman kazandırır. Eğer genom kötü bir durumdaysa kendini yok etme sürecini başlatabilir. Bu bizim kansere karşı öncü savunmamızdır.

Ne yazık ki, kanser hücreleri p53’e bağlanarak işini yapmasını engelleyen, MDM2, p53 inhibitörünü aşırı üreterek karşılık verirler. Ancak eğer herhangi bir şey MDM2 p53’ü bağlayamadan engellerse, kanser hücreleri herkese bir iyilik yaparak kendilerini yok edebilir.

Bu, peptitler ile mümkün olabilecek tedavilerden sadece biri, ve MU ekibi bunu onları tasarlamanın bir yolunu buldu. Anahtar gelişim, Thurber’in ekibinin, insan vücudu gibi karmaşık ortamlarda yıkıma uğramaya yatkın olan peptitleri stabilize etmesi oldu.

Thurber, “Peptitler, esnemesin diye uçlarını bağladığın bir yay gibidir. Bizim kimyasal olarak yaptığımız da bu” dedi.

Bu bağ, farklı ilaç adayı peptitlerin, temel olarak bakteriler için virüs olarak tanımlanabilen, fajlar gibi basit organizmalar yerine bakteriler ile üretilmesini sağlıyor.  Fajlar tek seferde yalnızca 5 peptit üretebiliyor, bakteriler ise 10.000’e yakın bir sayıda üretiyor.

Deney

Bakterilerde bulunan peptitler o kadar çok ki, araştırmacılar hemen bakterinin üzerinde ne kadar iyi çalıştıklarını gözlemleyebiliyor. Bunun aksine faj metodu, peptitlerin ne kadar iyi bağlandığını ve ne hızda parçalandıklarını gözlemleyebilmek için işçilik ağırlıklı fazladan aşamalar gerektiriyor.

Thurber’in ekibi, farklı dizilimlere yüz milyonlarca peptit oluşturup, MDM2’ya en iyi bağlananını bulmak için E. coli bakterisini kullandılar. Peptitler için gereken yönergeler, araştırmacıların bakterilerin içine sızdırdıkları genetik materyal halkalarına yazılıydı, ki bu da bakterilerin hücre zarlarında peptitleri üretmesini sağladı.

Bağlar bakterinin, üretemediği bir peptit yapı taşı molekülünün yerine kullandığı, başka bir molekülden yapıldı. Daha önceki, fajlar tarafından yapılan peptitlere katılmış olan bağların aksine, sentetik moleküller bakterinin içindeki ve etrafındaki moleküllere bağlanamazlar. Bu “tık kimyası”nın bir örneği; organik kimyanın dağınık dünyasındaki düzdün girintilerde stabil bir şekilde tepkimeye giren ancak  diğer koşullarda durağan olan moleküller.

Tejas Navaratna, MU’da kimya mühendisliği doktora öğrencisi ve araştırmanın Amerikan Kimya Derneği Dergisindeki ilk yazarı, problemin sarmalları bağlamak için gerçekleştirilen kimyasal  tepkimenin bakterileri öldürdüğü olduğunu söyledi ve “Bakterinin hayatta kalması için aylarca tepkimeyi optimize etmeye çalıştık, ancak sonunda en iyi peptitlerimizi kodlayan DNA’ları çıkarmamız ve yeni, yaşayan bakterilere aktarmamız gerektiğini anladık” dedi.

Sonuç

Her bakteri başka bir peptit üretti, bu da takımın yüz milyonlarca farklı tasarımı test etmesini sağladı. Peptitlerin çalışıp çalışmadığını anlamak için araştırmacılar, florasan moleküllere bağlı, MDM2’yi bakterilerin içine karıştırdı. Parlayan hücreler potansiyel olarak kullanılabilir, işe yarar ilaç molekülleri üretiyordu.

Bu teknik yeni kanser ilaçları bulma konusunda ilgi çekici olsa da, sarmal peptitler diyabet ve HIV’i kontrol altına alma konusunda araştırma altında. Ana zorluk ise peptitleri hücrelerin içine sokabilmek, ki Thurber’in ekibi araştırmalarını bu konuda sürdürmekte.

Kaynak: https://phys.org/news/2020-01-faster-drug-discovery-undruggable.html

Görsel Kaynak: https://www.istockphoto.com/my/photo/innovative-in-science-and-medicine-gm645455760-117016371

Editör: Meryem Melisa KAR

CEVAP VER

Lütfen yorumunuzu giriniz!
Lütfen isminizi buraya giriniz