Hirschsprung Hastalığı

İçindekiler

Tanım

Hirschsprung Hastalığı, bağırsak bölümlerinde sinirlerin bulunmaması ile karakterize bir bağırsak hastalığıdır. Bu koşul, bağırsaktaki sinirler (enterik sinirler) doğumdan önce gelişim (embriyonik gelişim) sırasında düzgün bir şekilde oluşmadığında ortaya çıkar. Bu durum genellikle yaşamın ilk iki ayında belirlenir, ancak çocukluk çağında daha az ciddi vakalar teşhis edilebilir.

Enterik sinirler dışkıyı bağırsakta hareket ettiren kas kasılmalarını tetikler. Bağırsak kısımlarındaki bu sinirler olmadan, dışkı itilemez. Bu durum Hirschsprung hastalığına sahip insanlarda şiddetli kabızlığa ya da bağırsağın tamamen tıkanmasına neden olur. Kusma, karın ağrısı ve şişmesi, ishal, yetersiz beslenme ve yavaş gelişim bu hastalığın diğer işaret ve semptomlarıdır. Bu hastalığa sahip insanlar, bağırsak iltihaplanması (enterokolit) ya da bağırsak duvarında ciddi enfeksiyona neden olabilecek ve ölümcül olabilen bir delik (bağırsak delinmesi) gibi çok ciddi koşulları geliştirme riski altındadır.

Hirschsprung Hastalığının, sinir hücresi eksikliği bulunan bağırsak bölgesi tarafından tanımlanan, kısa segment hastalığı ve uzun segment hastalığı olarak bilinen iki ana tipi vardır. Kısa segment hastalığında, sinir hücreleri kalın bağırsağın yalnızca son kısmında eksiktir. Bu hastalığa sahip insanların yaklaşık olarak yüzde 80’inde görülen en yaygın tipi kısa segment tipidir.

Bilinmeyen nedenlerden dolayı, kısa segment hastalığı erkeklerde kadınlardan 4 kat daha sık görülür. Uzun segment hastalığı, sinir hücrelerinin kalın bağırsağın çoğu kısmında eksik olduğunda oluşur ve daha şiddetlidir. Uzun segment hastalığı, Hirschsprung Hastalığına sahip insanların yaklaşık olarak yüzde 20’sinde bulunur ve erkekleri ve kadınları eşit bir şekilde etkiler. Çok nadir olarak, sinir hücreleri kalın bağırsağın tamamında ve bazen ince bağırsağın bir kısmında (total kolonik aganglionozis) veya kalın ve ince bağırsağın tamamında (toplam bağırsak aganglionozis) eksiktir.

Hirschsprung Hastalığı, Waardenburg sendromu tip 4, Mowat-Wilson sendromu ya da konjenital santral hipoventilasyon sendromu gibi diğer hastalık koşullarıyla birlikte meydana gelebilir. Bu durumlar sendromik olarak tanımlanır. Hirschsprung hastalığı ayrıca diğer hastalık koşulları olmadan da meydana gelebilir. Bu durumlar izole edilmiş ya da nonsendromik olarak ifade edilir.

Sıklık

Hirschsprung Hastalığı yaklaşık 5000 doğumda 1 görülür.

Nedenler

İzole edilmiş Hirschsprung Hastalığı RET, EDNRB, and EDN3 genlerini içeren birkaç genden birindeki mutasyonlardan kaynaklanabilir. Bununla birlikte, bu hastalığın genetiği karmaşık görünmektedir ve tamamen anlaşılmamaktadır. Bu hastalığa bazen tek bir gendeki bir mutasyon neden olurken, bazı durumlarda çoklu genlerdeki mutasyonlar gerekebilir. Bu koşulun genetik nedeni, etkilenen bireylerin yaklaşık olarak yarısında bilinmemektedir.

RET genindeki mutasyonlar, Hirschsprung Hastalığının en yaygın bilinen genetik nedenidir. RET geni, hücre içinde sinyalleşmeye katılan bir proteinin üretim emrini verir. Bu proteinin, bağırsaktaki sinir hücreleri de dahil olmak üzere, sinir hücrelerinin birkaç çeşidinin normal gelişimi için temel olduğu görülmektedir. Hastalığa neden olan RET genindeki mutasyonlar, hücre içinde sinyalleri iletemeyen RET proteininin fonksiyonel olmayan bir versiyonuna neden olur. RET protein sinyali olmadan, enterik hücreler düzgün bir şekilde gelişemez. Bu sinirlerin yokluğu, Hirschsprung Hastalığının karakteristik bağırsak sorunlarına yol açar.

EDNRB geni, endotelin reseptörü tip B adı verilen bir proteinin yapımı için talimatlar sağlar. Bu protein, endotelinler denilen diğer proteinler ile etkileşime girdiğinde, hücre dışından hücre içine bilgi iletir ve birçok önemli hücresel süreç için sinyal verir.

EDN3 geni, endotelin reseptörü tip B ile etkileşime giren endotelinlerden biri olan endotelin 3 adı verilen bir protein için üretim emri verir. Birlikte, endotelin 3 ve endotelin reseptörü tip B, enterik sinirlerin normal oluşumunda önemli bir rol oynar. EDNRB geninde ya da EDN3 genindeki değişiklikler, endotelin reseptör tip B’nin veya endotelin 3 proteininin normal çalışmasını engelleyerek enterik sinirlerin gelişimi için önemli sinyalleri iletmelerini önler. Sonuçta, bu sinirler embriyonik gelişim sırasında normal olarak oluşmaz. Enterik sinirlerin eksikliği dışkının bağırsaktan hareket etmesini önleyerek şiddetli kabızlığa ve bağırsak tıkanmasına yol açar.

Kalıtım Modeli

Hirschsprung Hastalarının yaklaşık yüzde 20’si, aynı ailenin birden fazla üyesinde ortaya çıkar. Vakaların geri kalanı, ailelerinde bu hastalık öyküsü olmayan insanlarda görülür.

Hirschsprung Hastalığı, her hücrede değişen genin bir kopyasının hastalığa neden olmak için yeterli olabildiği anlamına gelen dominant kalıtım paterni olduğu görülmektedir.

Kalıtımın eksik penetrasyona sahip olduğu kabul edilir çünkü değiştirilmiş geni bir ebeveynden alan herkes bu hastalığı geliştirmez.