Gönül AKMEŞE
Genel Bilgiler
Duchenne musküler distrofisi (DMD), DMD genindeki mutasyonlar sonucunda görülen bir hastalıktır. DMD geni distrofin isimli proteinin üretilmesinden sorumludur. Bu protein, kas liflerini koruyan ve stabilize eden iskelet ve kalp kaslarının yapısında bulunur. Bu gende meydana gelen mutasyonlar distrofin proteinin yapı ve fonksiyonlarını değiştirebilir veya fonksiyonel bir distrofin üretilmemesine yol açabilir. Yeterli miktarda distrofin proteinin olmadığı durumlarda, kasılma ve gevşeme sıklıklarında hücrelerin zarar görmesine sebep olabilir. Zarar gören lifler ise zamanla zayıflar ve hatta ölürler. Bu da Duchenne musküler disrtofisine (DMD) sebep olur.
Duchenne musküler distrofisi genellikle erkeklerde (nadiren de olsa kadınlarda) görülen, ilerleyici bir kas hastalığıdır. Kas kaybı ile beraber, kalp ve solunum gibi sorunlar da görülebilir.
DMD; gecikmiş motor gelişim (oturma , yürüme , ayakta sabit durabilme), genişleyen baldır kasları (psödohipertrofi), zamanla kötüleşen kas zayıflığı, yerden kalkmada zorlanma (yerden kalkabilmek için ellerden destek almak zorunda kalmak, Gower manevrası durumu), kardiyomiyopati (kalbin aşamalı genişlemesi) gibi semptomları olan bir hastalıktır ve bu belirtiler genellikle 1 ile 6 yaş aralığında gözlenir ve çocuk 12 yaşına erişemeden tekerlekli sandalye ile yaşamına devam emek zorunda kalır.
Teşhis ve Tedavisi
DMD, erken çocukluk döneminde klinik muayene, aile öyküsü ve genetik testler ile, semptomlarının görülmesine bağlı olarak teşhis edilebilen bir hastalıktır .
DMD tedavileri genellikle, semptom ve komplikasyonları kontrol etmeye dayanan tedavilerdir. Bu amaçla kullanılan ilaçlar (steroitler gibi) kasların gücünü ve işlevini arttırmaya yönelik etki gösterirler. Belirli bir DNA varyantı olan DMD’li bireyler için farklı ve özel ilaçlar bulunmaktadır. Bu ilaçlar kas gücünü ve işlevlerini geliştirmeye yöneliktir. Zayıflamış kalp ilaçla tedavi edilebilir, ancak daha ciddi vakalarda kalp nakli daha uygun bir tedavi olmaktadır. Solunum güçlüğünün artması durumlarında ise, solunum cihazları kullanılarak tedaviler uygulanabilmektedir .
Duchenne musküler distrofisi için son 30 yıllık dönemde pek çok farklı organizmaya ait, DMD’li hayvan modeli keşfedilmiş ve geliştirilmiştir. Bu organizmalar üzerinde gen terapisi çalışmaları yapılarak DMD genindeki mutasyonun değiştirilmesi veya onarılması amaçlanmıştır .
Başlarda fare modelleri kullanılan çalışmalarda, fare modellerinin, insan yapısına oranla küçük kalması (bu durum bir fare modelinde gen terapisini büyütmeyi kısıtlar), DMD’nin yetersiz modellenmesi ve gen terapisi vektörlerine insanlar gibi tepkiler vermemesi nedeniyle günümüzde kullanılmamaktadır.
Son dönemlerde, cDMD (canine – köpek DMD modeli) köpeklerinde çeşitli viral ve viral olmayan vektörler kullanılarak çeşitli gen terapisi yöntemleri denenmektedir. Bu çalışmalar, insanlarda etkili bir gen terapisi protokolünün geliştirilmesi için kritik bilgilere ulaşmamızı sağlamaktadır .
Ocak 2020 de yayınlanan bir çalışmada (A.Moretti, L.Fonteyne ve ark) ; DMD sahip domuz ve insan modellerinde gözlenen iskelet ve kalp kası yetmezlikleri, somatik gen düzenleme yöntemi ile iyileştirilmiştir. Bu çalışmada, ekson 52’den yoksun DMD (DMD Δ52) bir domuz modeli ve insandan üretilmiş, indüklenmiş pluripotent kök hücre modeli kullanılmış. DMD Δ52 modelli domuzlarda, ekson 51 (AAV9-Cas9-gE51) ve kısaltılmış bir distrofinin dışa vurum dizisini hedefleyen sekanslar, bir çift kılavuz RNA’yı içeren adeno-ilişkili serotip 9’un viral vektörlerinin kas içine enjeksiyonu (DMDΔ51-52) indüklenmiş ve iskelet kası fonksiyonu geliştirilmiş. Ayrıca, AAV9-Cas9-gE51’in sistemik uygulaması , diyafram ve kalp olmak üzere kaslarda yaygın bulunan distrofin ifadesine yol açmış ve bireyin hayatta kalma süresini uzattığı gözlenmiştir .
Kaynaklar:
- https://sci-hub.tw/https://doi.org/10.1089/humc.2015.006
- https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/6291/duchenne-muscular-dystrophy#ref_7593
- https://www.nature.com/articles/s41591-019-0738-2
- https://ghr.nlm.nih.gov/gene/DMD
- https://ghr.nlm.nih.gov/condition/duchenne-and-becker-muscular-dystrophy
Editör: Meryem Melisa KAR