CDKN1C Geni Nedir?

İçindekiler

CDKN1C Geni: Siklin Bağımlı Kinaz İnhibitörü 1C

Normal Fonksiyon

CDKN1C geni, büyümeyi düzenlemeye yardımcı olan bir protein yapmak için talimatlar sağlar. Bu protein, tümör baskılayıcı olarak işlev görür, yani hücrelerin çok hızlı büyümesini veya kontrolsüz bir şekilde bölünmesini önler. Ayrıca doğumdan önce büyümeyi kontrol ederek, gelişmekte olan fetüsün fazla büyümesini engellemektedir.

İnsanlar çoğu genin bir kopyasını annelerinden ve bir kopyasını da babalarından alırlar. Her iki kopya da tipik olarak hücrelerde aktif veya “açıktır”. Ancak, CDKN1C geninin aktivitesi, hangi ebeveynden alındığına bağlıdır. Çoğu dokuda, bir kişinin annesinden kalıtılan gen (maternal kalıtılan kopya), babadan kalıtılan kopyadan (paternal kalıtılan kopya) çok daha yüksek bir aktivitesi vardır. Gen aktivasyonunda bu tür ebeveynlere özgü farklılık, genomik baskılama adı verilen bir olgudan kaynaklanmaktadır.

CDKN1C, genomik baskıya maruz kalan kromozom 11’in kısa (p) kolundaki bir dizi genin parçasıdır. Baskı merkezi 2 (IC2) veya KvDMR olarak bilinen yakındaki bir DNA bölgesi, CDKN1C ve büyümeyi düzenlemeye yardımcı olduğu düşünülen diğer birkaç genin ebeveyne özgü genomik baskısını kontrol eder. IC2 bölgesi, metil grupları adı verilen küçük molekülleri DNA’nın belirli parçalarına bağlayan kimyasal bir reaksiyon olan, metilasyon denilen bir işlemden geçer. Bir yumurta veya sperm hücresinin oluşumu sırasında meydana gelen metilasyon, kök ebeveyni işaretlemenin veya “damgalamanın” bir yoludur. IC2 bölgesi normal olarak sadece kromozom 11’in maternal kalıtılan kopyası üzerinde metillenir.

Genetik Değişikliklerle İlgili Sağlık Koşulları

Beckwith-Wiedemann Sendromu

Beckwith-Wiedemann sendromu, aşırı büyümeye neden olan ve vücudun birçok bölümünü etkileyen başka belirti ve semptomları olan bir durumdur. Beckwith-Wiedemann sendromu vakalarının en az yarısı, IC2 bölgesinin metilasyonundaki değişikliklerden kaynaklanmaktadır. Özellikle, IC2 bölgesinin maternal olarak kalıtılan kopyası, çok az bağlı metil grubuna sahiptir (hipometilasyon). Bu anormallik, CDKN1C de dahil olmak üzere normalde IC2 tarafından kontrol edilen birkaç genin düzenlenmesini bozar.

Bu gen normalde hücre büyümesini ve bölünmesini kısıtladığından, aktivitesindeki bir azalma aşırı büyümeye ve Beckwith-Wiedemann sendromunun diğer özelliklerine yol açar.Birkaç vakada, Beckwith-Wiedemann sendromu, IC2 bölgesinin maternal olarak alınan bir kopyasından az miktarda DNA’nın kaybolasından kaynaklanmıştır. Anormal metilasyon gibi, bu kaybolma CDKN1C de dahil olmak üzere birçok genin aktivitesini bozar. Bu gen normalde hücre büyümesi ve bölünmesini kısıtladığı için, aktivitesinde azalma aşırı büyümeyeve Beckwith-Wiedermann sendromunun diğer özelliklerine yol açar.

Birkaç durumda, Beckwith-Wiedermann sendromu IC2 bölgesinin maternal kalıtılmış kopyasında küçük bir miktar DNA’nın delesyonundan kaynaklanmıştır. Anormal metilasyon gibi bu delesyonlar da, CDKN1C gibi, birkaç genin aktivitesini bozar.

Beckwith-Wiedemann sendromu ayrıca CDKN1C geninin maternal kalıtılan kopyasındaki mutasyonlardan da kaynaklanabilir. Bunun gibi iki düzineden fazla mutasyon tespit edildi. Bu genetik değişikliklerin bazıları CDKN1C proteininin anormal derecede kısa, işlevsel olmayan bir versiyonuna yol açarken, diğerleri bir protein yapıtaşını değiştirir (amino asitler) veya proteinden az sayıda amino asit siler. Bu mutasyonların tümü “fonksiyon kaybı” olarak tanımlanmaktadır, çünkü CDKN1C proteinin yapısını, artık büyümeyi etkili bir şekilde kontrol edemeyeceği şekilde değiştirirler. Büyüme düzenlemesinde ortaya çıkan sorunlar aşırı büyümeye ve Beckwith-Wiedemann sendromunun diğer özelliklerine yol açar.

İntrauterin Büyüme Kısıtlaması, Metafizeal Displazi, Adrenal Hipoplazisi Konjenita ve Genital Anomaliler

İntrauterin büyüme kısıtlaması, metafizeal displazi, adrenal hipoplazi konjenita ve yaygın olarak IMAGe kısaltması ile bilinen genital anomaliler, vücudun birçok bölümünün büyümesini etkileyen nadir bir sendromdur. Hastalık doğumdan önce ve sonra yavaş büyüme, iskelet anomalileri, hormonal değişiklikler ve erkeklerde genital anormallikler ile karakterizedir. CDKN1C genindeki en az altı mutasyonun bu duruma neden olduğu bulunmuştur. Bu gen paternal baskılandığı için, IMAGe sendromu yalnızca mutasyonun maternal kalıtılan kopyada bulunması durumunda ortaya çıkar.

IMAGe sendromuna neden olan CDKN1C gen mutasyonları, genin sonuna yakın proliferatif hücre nükleer antijeni (PCNA) bağlayıcı alan olarak bilinen bir bölgedeki bir amino asidin yerini alır. Bu mutasyonların, CDKN1C proteininin stabilitesini arttırdığı ve normal şekilde parçalanmasını önlediği görülmektedir. Bu değişiklikler, hücre büyümesini ve bölünmesini sınırlandırmak için mevcut olan protein miktarını arttırır. Bu mutasyonlar proteinin normal fonksiyonunu arttırdığı için, “fonksiyon kazanımı” olarak olarak tanımlanırlar. Aşırı CDKN1C proteini, doğumdan önce normal büyüme ve gelişmeyi bozarak IMAGe sendromuna yol açar.