CASR Geni Nedir?

İçindekiler

CASR Geni: Kalsiyum Algılayıcı Reseptör (CaSR)

Normal Fonksiyon

CASR geni, kalsiyum algılayıcı reseptör (CaSR) olarak adlandırılan bir proteinin sentezi için gerekli emri verir. Kalsiyum molekülleri, kandaki kalsiyum miktarının düzenlemesini ve kontrol altında tutulmasını sağlayan CaSR proteinine bağlanır. Reseptör proteini, kanda belirli bir kalsiyum yoğunluğuna ulaşıldığında aktifleşir ve aktif reseptör proteini, kandaki kalsiyum miktarını artıran işlemleri bloke etmek için sinyaller gönderir.

CaSR proteini, paratiroid bezi hücrelerinde bol miktarda bulunur. Paratiroid bezleri, kandaki kalsiyum seviyesini arttırmaya yarayan paratiroid hormonu adı verilen bir hormon üretir ve salgılar. Paratiroid bezlerindeki CaSR proteinine aşırı miktarda kalsiyum bağlandığında, paratiroid hormonunun üretimi bloke edilir ve bu sayede kana daha fazla kalsiyum salınımı engellenir. Ayrıca CaSR sinyali paratiroid bezi hücrelerinin büyümesi ve bölünmesini de engeller.

CaSR proteini ayrıca böbrek hücrelerinde bulunur. Böbrekler vücuttaki sıvıyı ve atık ürünlerini filtreler ve ihtiyaç duyulan besin maddelerinin emilimini sağlar ve onları tekrar kan dolaşımına kazandırır. Böbrek hücrelerinde CaSR reseptör proteinine aşırı miktarda kalsiyum bağlanması kalsiyumun emilimini bloke eder.

Genetik Mutasyonların Sağlık Durumlarıyla İlişkisi

Otozomal Dominant Hipokalsemi

CASR genindeki mutasyonlar, kandaki düşük kalsiyum seviyeleri ile karakterize otozomal dominant hipokalsemi tip 1 adı verilen bir duruma neden olabilir. Ayrıca bu durumdan etkilenen bireylerde paratiroid hormonu sıkıntısı vardır.

CASR geninde meydana gelen çoğu mutasyon, CaSR proteininde tek amino asit değişikliklerine yol açar. (NOT: Çünkü birden fazla amino asitin değişmesi proteinin üç boyutlu veya dört boyutlu yapısında bozukluğa neden olur. Bozuk proteinler ise vücut tarafından degrede edilir.) Bu değişikler sonucunda düşük kalsiyum seviyelerinde bile sinyalleşmeyi tetikleyen aşırı hassas ve aktif CaSR proteini oluşur. Aşırı aktif CaSR proteini, kandaki kalsiyum miktarını arttıran paratiroid hormonu salınımını engeller. Buna ek olarak, böbreklerde süzülen sıvıdan kalsiyumun emilimini bloke eder. Hipokalsemi kas kramplarına ve nöbetlere neden olabilir ancak bu duruma sahip kişilerin yaklaşık yarısında sağlık problemleri yoktur.

Kalıtsal Hiperparatiroidizm

Bazı kişilerde CASR genindeki mutasyonlar nedeniyle, paratiroid bezlerinin aşırı aktivitesi ile karakterize bir durum olan kalıtsal hiperparatiroidizm saptanmıştır. Hiperparatiroidizm kandaki normal kalsiyum dengesini bozar; böbrek taşına, kemiklerin incelmesine, bulantı, kusma, yüksek tansiyon, halsizlik ve yorgunluğa yol açabilir.

Hiperparatiroidizm ilişkili CASR gen mutasyonları, kalıtsal olarak bireyin bütün vücut hücrelerindeki genin bir kopyasında var olan mutasyon nedeniyle CaSR proteinin tek amino asit değişikliği ile sonuçlanır. Bu genetik değişikliklere etkisizleştirici mutasyonlar denir, çünkü mutant CaSR proteini kalsiyuma karşı daha az hassastır ve sinyalleşmeyi tetiklemek için aşırı miktarda kalsiyum konsantrasyonu gerektirir. Sonuç olarak, kandaki kalsiyum konsantrasyonu yükseldiğinde bile, paratiroid hormonu üretilir ve kalsiyum seviyesinin yükselmeye devam eder. Buna ek olarak, paratiroid bezi hücreleri kontrolsüz bir şekilde çoğalabilir, bu da hiperparatiroidi hastalarında paratiroid bezlerinin genişlemesine neden olur. Anormal bezlerden paratiroid hormonunun aşırı üretimi, kalsiyumun kan içine yüksek oranda salınımını uyarır. Yüksek kalsiyum seviyeleri kalıtsal hiperparatiroidizmin belirti ve semptomlarına neden olur.

Bazı araştırmacılar, CASR gen mutasyonlarının neden olduğu kalıtsal hiperparatiroidizmin, kalıtsal hipokalsiürik hiperkalsemi olarak adlandırılan daha ciddi bir şekli olduğuna inanmaktadır.

Diğer Bozukluklar

CASR genindeki mutasyonlar, anormal kalsiyum seviyelerine bağlı olarak başka birkaç durumda daha rol oynar. CaSR işlevini azalmasına neden olan inaktif mutasyonlar, kalıtsal hipokalsiürik hiperkalsemiye neden olabilir. Bu durum, kandaki yüksek kalsiyum (hiperkalsemi) ve idrardaki düşük kalsiyum (hipokalsiüre) seviyeleri ile karakterize edilir, ancak etkilenen bireylerin durumla ilgili belirleyici semptomu yoktur. Nadiren, etkilenmiş bireyler büyümüş paratiroid bezleri ve biraz yükselmiş paratiroid hormon seviyelerine sahiptirler. Bu durum da kalıtsal hiperparatiroidizm gibi CASR geninin tek bir kopyasının mutasyonundan kaynaklanır.

Çok az CaSR işlevine neden olan veya hiç olmayan genetik mutasyonlar, yenidoğan ağır hiperparatiroidizmi denilen daha ciddi bir duruma neden olur. Bu duruma sahip olan bireylerde, CASR geninin her iki kopyası da değişmiştir. Yenidoğan ağır hiperparatiroidizm, 6 aylıktan küçük bebeklerde ortaya çıkan ölümcül etkiye sahip bir durumdur. Etkilenen bebekler genellikle bir veya daha fazla paratiroid bezinin çoğalmasına neden olur (paratiroid hiperplazisi) ve kanda yüksek miktarda paratiroid hormonu salınımına neden olur. Aşırı hormon salınımı, kana anormal kalsiyumun salınımını uyararak hiperkalsemiye neden olur. Fazla kalsiyum genellikle kemikler tarafından emilir ve bu durum iskelet anormallikleri ile sonuçlanır. Aşırı hiperkalsemili kişilerdeki fazla kalsiyum sinir sinyalini engellediği için nörolojik sorunlara da neden olabilir.

Kromozomal Konum

Sitogenetik Konum: 3q13.33-q21.1, kromozom 3’ün q kolu 13.33-21.1 bölgeleri arası
Moleküler Konum: Kromozom 3 üzerinde 122,183,683 – 122,286,503 baz çiftleri