in

ÇalışkanÇalışkan ŞaşkınŞaşkın AğlamaklıAğlamaklı Sevgi DoluSevgi Dolu ÇılgıncaÇılgınca

CACNA1A Geni Nedir?

CACNA1A Geni; Fonksiyon, Sağlık Durumları ve Kromozomal Konum

İçindekiler

CACNA1A Geni: Voltaj Kapılı Kalsiyum Kanalı/Alt Virim Alfa1A

Normal Fonksiyon

CACNA1A geni, kalsiyum kanallarının yapılması için emir verir. Pozitif yüklü kalsiyum atomlarını (kalsiyum iyonları) hücre zarları boyunca taşıyan bu kanallar, bir hücrenin elektrik sinyalleri üretme ve iletme becerisinde kilit rol oynar. Kalsiyum iyonları, hücreden hücreye iletişim, kas liflerinin gerilmesi (kas kasılması) ve belirli genlerin düzenlenmesi dâhil olmak üzere birçok hücresel fonksiyonda rol oynar.

CACNA1A geni, CaV2.1 adı verilen bir kalsiyum kanalının parçasını (alfa-1 alt birimi) yapmak için ayrıca emir verir. Bu alt birim, kalsiyum iyonlarının akabileceği bir çukur (por) oluşturur. CaV2.1 kanalları beyindeki sinir hücreleri (nöronlar) arasındaki iletişimde önemli bir rol oynar. Bu kanallar, sinyalleri bir nörondan diğerine ileten kimyasal maddeler olan nörotransmiterlerin salınımını kontrol etmeye yardımcı olur. Araştırmacılar, CaV2.1 kanallarının ayrıca nöronların hayatta kalmasına ve bu hücrelerin zaman içinde değişip adapte olmalarına (plastisite) dâhil olduğuna inanıyor.

CACNA1A geninin bir ucunun yakınında, üç DNA yapı bloğunun (nükleotitler) bir bölümü birçok kez tekrarlanır. CAG olarak yazılan bu diziye üçlü veya trinükleotit tekrarı denir. Çoğu insanda, bu gendeki CAG tekrarlarının sayısı 4 ila 18 arasında değişmektedir.

Genetik Değişikliklerle Bağlantılı Sağlık Sorunları

Epizodik Ataksi

CACNA1A genindeki 80’den fazla mutasyonun, epizodik ataksinin en yaygın şekli olan epizodik ataksi tip 2’ye (EA2) neden olduğu bulunmuştur. Koordinasyon ve denge ile ilgili sorunlara (ataksi)  ek olarak, EA2, nistagmus denilen istemsiz göz hareketleriyle de ilişkilidir. EA2’den sorumlu CACNA1A mutasyonları, fonksiyonel CaV2.1 kanallarının üretimini azaltır veya bu kanalların, kalsiyum iyonlarını taşımak için ihtiyaç duydukları hücre zarına ulaşmasını önler. Bu kanalların sayısındaki bir düşüş, beyindeki nörotransmiterlerin salınımını bozan toplam kalsiyum iyonlarının nöronlara akışını azaltır. Her ne kadar nöronlar arasındaki sinyallerde ki değişiklikler epizodik ataksili kişilerde görülen koordineli olmayan hareket durumlarını temel alsa da, değişmiş kalsiyum iyonu taşınımının durumun spesifik özelliklerine nasıl neden olduğu belirsizdir.

Ailesel Hemiplejik Migren

Ailesel hemiplejik migren tip 1 (FHM1) olan kişilerin CACNA1A geninde en az 20 mutasyon tespit edilmiştir. Bu durum AURA olarak bilinen bir nörolojik semptom paterni olan migren baş ağrıları ile karakterizedir. FHM1’de AURA vücudun bir tarafında geçici uyuşukluk veya halsizlik meydana getirir (hemiparezi). EA2 gibi (yukarıda tarif edilmiştir), FHM1 çoğunlukla ataksi ve göz titremesi ile ilişkilidir. FHM1’e neden olan mutasyonların çoğu, CaV2.1 kanalındaki tek amino asitleri değiştirir. Bir düzineden fazla etkilenen ailelerde bulunan en yaygın mutasyon, amino asit treonini, 666 protein pozisyonunda bulunan amino asit metiyonin ile değiştirir (Thr666Met veya T666M olarak yazılır).

Ailesel hemiplejik migrenden sorumlu olan CACNA1A mutasyonları, CaV2.1 kanalının yapısını değiştirir. Değiştirilen kanallar normalden daha kolay açılır ve bu da kalsiyum iyonlarının içe akışını arttırır. CaV2.1 kanallarından kalsiyum iyonlarının daha fazla akması, hücrenin nörotransmiter salınımını arttırır. Nöronlar arasındaki sinyallerde ortaya çıkan değişiklikler, ailesel hemiplejik migren hastalarında şiddetli baş ağrılarının gelişmesine yol açmaktadır.

Spinoserebellar Ataksi Tip 6

Spinoserebellar Ataksi Tip 6 (SCA6), CACNA1A gen mutasyonlarının neden olduğu bir başka hastalıktır. Bu durumun en önemli özellikleri ilerleyen ataksi, göz titremesi ve en sık olarak kişinin kırklı veya ellili yaşlarında başlayan konuşma bozukluğunu (dizartri) içerir. SCA6, CACNA1A geninde CAG trinükleotit tekrarının artan sayıda kopyalarından kaynaklanmaktadır. Bu durumu olan insanlarda, CAG bölümü 20’den 30’a kadar tekrarlanır.

CAG bölümünün uzunluğundaki artış, alfa-1 alt biriminin anormal derecede uzun bir versiyonunun üretilmesine yol açar. Anormal alt birim, hücre zarında ve hücrelerin içindeki sıvıda (sitoplazma) bulunur; burada kümeler oluşturur (agregalar). Bu agregaların hücre işleyişi üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Normal kalsiyum kanallarının olmaması, hücrelerin kalsiyum iyonlarını taşıma yeteneğini bozar. Bu değişiklikler beyindeki nörotransmiterlerin salınımını değiştirir ve sonuçta nöronların ölümüne yol açar. Purkinje hücreleri adı verilen bazı nöronlar, kalsiyum taşınımındaki bozulmaya karşı özellikle hassas görünüyor. Purkinje hücreleri, beynin hareketi koordine eden kısmında (serebellum=beyincik) bulunur. Zamanla, Purkinje hücrelerinin ve serebellumun diğer hücrelerinin kaybı, SCA6’nın karakteristik hareket problemlerine neden olur.

Sporadik Hemiplejik Migren

CACNA1A genindeki en az dokuz mutasyonun sporadik hemiplejik migrene neden olduğu bulunmuştur. Bu durumun belirti ve semptomları, FHM1 ile aynıdır (yukarıda tarif edilmiştir); ancak, sporadik hemiplejik migren, durumun aile öyküsünü taşımayan kişilerde görülür. FHM1’de olduğu gibi, CACNA1A gen mutasyonlarının neden olduğu sporadik hemiplejik migren, migren baş ağrıları ve auralarına ek olarak yaygın olarak ataksi ve göz titremesi ile ilişkilendirilir.

Sporadik hemiplejik migrene neden olan CACNA1A gen mutasyonları, CaV2.1 kanalındaki tek amino asitleri değiştirir. Bu mutasyonların çoğu, FHM1’li ailelerde de bulunur. Değişen kanallar normalden daha aktif olup nörotransmiterlerin salınımını arttırır. Bu değişikliklerin neden olduğu nöronlar arasındaki anormal sinyal, sporadik hemiplejik migrenin baş ağrılarına ve AURA karakteristiğine yol açar.

19p13.13 Delesyon sendromu

CACNA1A geni, 19p13.13 delesyon sendromu olan çoğu insanda eksik olan kromozom 19’un bir bölgesinde bulunur. Bu silinmenin bir sonucu olarak, etkilenen birçok kişi,  her bir hücrede CACNA1A ve diğer birkaç genin bir kopyası eksiktir. 19p13.13 delesyon sendromu ile ilgili özellikler, alışılmadık derecede büyük bir baş büyüklüğü (makrosefali), uzun boylu olma, zihinsel engellik, nöbet, ataksi ve diğer sağlık sorunlarını içerir. Araştırmacılar hangi kayıp genlerin hastalığın spesifik özelliklerine katkıda bulunduğunu belirlemeye çalışıyorlar. Çalışmalar, CACNA1A geninin bir kopyasının kaybının, etkilenen bireylerde nöbetlerin ve ataksinin altında yatan sebep olduğunu göstermektedir. Delesyon, hücrelerde üretilen CaV2.1 kanallarının miktarını azaltır, ancak bu kanalların eksikliğinin 19p13.13 delesyon sendromu olan kişilerde nöbetler ve ataksi ile nasıl ilişkili olduğu tam olarak açık değildir.

Bu Gen için Diğer İsimler

  • APCA
  • Beyin kalsiyum kanalı 1
  • CAC1A_HUMAN
  • CACNL1A4
  • Kalsiyum kanalı, alfa 1A alt birimi
  • Kalsiyum kanalı, L tipi, alfa-1 polipeptidi, izoform 4
  • Kalsiyum kanalı, voltaja bağlı, P / Q tipi, alfa 1A alt birimi
  • 1
  • HPCA
  • SCA6
  • Voltaj kapılı kalsiyum kanalı alt birimi alfa Cav2.1

Kaynak: https://ghr.nlm.nih.gov/gene/CACNA1A

Görsel Kaynak: https://www.youtube.com/watch?v=pjbEHeNPeYQ

Editör: Elif Berfin KORGAN

Ne düşünüyorsunuz?

2 Points
+ Oy - Oy

Bir yanıt yazın

E-posta adresiniz yayınlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir