BCS1L Geni Nedir?

BCS1L Geni: Rieske Fe/S

Normal Fonksiyon

BCS1L geni, enerjiyi, besin maddelerinden  hücrelerin kullanabileceği bir forma dönüştüren mitokondri adı verilen hücre organelinde görev alan bir proteinin sentezinde görev alır. BCS1L proteini, Kompleks-III olarak bilinen bir protein grubunun oluşumu için kritik öneme sahiptir. Özellikle, BCS1L, bu komplekse Rieske Fe/S proteini adlı bir bileşen ekler. Mitokondride, Kompleks-III, oksidatif fosforilasyon olarak bilinen çok adımlı işlemin bir basamağını gerçekleştirir, burada hücrenin ana enerji kaynağı olan adenozin trifosfat (ATP) oluşturmak için oksijen ve basit şekerler kullanılır.

Kompleks-III, oksidatif fosforilasyondaki etkilerinden dolayı bir yan ürün oluşturur. Bu yan ürün, DNA ve dokulara zarar verebilecek  olan reaktif oksijen türleridir. Komplex-III tarafından üretilen reaktif oksijen türlerinin, özellikle vücuttaki oksijen seviyesi düşük olduğunda (hipoksi) normal hücre sinyalizasyonunda da rol oynadığı düşünülmektedir.

Bazı araştırmacılar, mekanizması bilinmemekle birlikte,  BCS1L proteininin  demirin (Fe) yıkım metabolizmasında yer aldığına inanmaktadır.

Genetik Değişikliklerle İlgili Sağlık Koşulları

Björnstad Sendromu

En az 6 BCS1L gen mutasyonunun, Björnstad sendromuna, bu sendromun da pili torti veya “bükülmüş saç” olarak bilinen saç anormalliklerine ve işitme kaybı gibi rahatsızlıklara neden olduğu bulunmuştur. Bu durumla ilişkili BCS1L gen mutasyonları, BCS1L proteinin yapısını değiştirir ve diğer proteinlerle etkileşime girme yeteneğini azaltır. Bu değişiklikler BCS1L’nin Rieske Fe/S proteinini, Kompleks-III’e ekleme özelliğini azaltır. Sonuç olarak, Kompleks-III tamamlanamaz ve fazla miktardaki (Kompleks-III’ün yapısına katılamadığı için) Rieske Fe/S proteini mitokondride birikir. Kompleks-III aktivitesinde ortaya çıkan azalma, oksidatif fosforilasyon oranını normale göre  yaklaşık %60 oranında düşürür.

Çalışmalar, Björnstad sendromu olan insanlarda, Komplex-III’ün reaktif oksijen türlerini çok az ürettiğini veya hiç üretmediğini göstermiştir. Bununla birlikte, bilinmeyen nedenlerden dolayı, Kompleks-I olarak adlandırılan oksidatif fosforilasyonda yer alan başka bir protein kompleksi, normal olarak işleyen Kompleks-III e göre çok daha fazla miktarda reaktif oksijen türü üretmektedir.

Araştırmacılar, iç kulaklardaki ve kıl foliküllerindeki dokuların reaktif oksijen türlerine karşı hassas bir şekilde duyarlı olduklarını ve bu moleküllerin anormal miktarlarından zarar gördüğünü böylece Björnstad sendromunun karakteristik özelliklerine yol açtığını düşünmektedir. Kompleks III fonksiyonunun azalmasına bağlı olarak hücresel enerji eksikliğinin de bu durumun özelliklerine katkıda bulunup bulunmadığı tam olarak bilinmemektedir.

GRACILE Sendromu

BCS1L genindeki en az bir mutasyon, birkaç vücut sistemini etkileyen ve özellikle Finlandiya’da görülen ciddi bir durum olan GRACILE sendromuna neden olabilir. Etkilenen bebekler doğumda küçüktür; böbrek ve karaciğer problemleri ve vücutlarında yüksek demir seviyesi görülür. Bu rahatsızlığa sahip bebekler doğumdan sonra birkaç aydan fazla hayatta kalamazlar.

GRACILE sendromuna neden olan BCS1L gen mutasyonu, BCS1L proteininde tek bir amino asiti değiştirir. Amino asit Serin, 78. pozisyondaki amino asit glisin ile değiştirilir (Ser78Gly veya S78G olarak yazılmaktadır). Bu değişiklik muhtemelen proteinin şeklini değiştirir ve  normal proteine göre daha hızlı parçalanır. Özellikle karaciğer ve böbreklerdeki miktarın ciddi şekilde düşmesine rağmen az miktarda protein kalması, Kompleks III’ü tamamlamaya yardımcı olabilir. Sonuç olarak, GRACILE sendromu olan kişilerde bu organlardaki Kompleks III aktivitesi ve oksidatif fosforilasyon azalır. Karaciğer ve böbreklerin neden özellikle etkilendiği açık değildir.

Araştırmacılar, etkisi azalmış oksidatif fosforilasyonun, hücredenin enerji ihtiyacını karşıyamadığından dolayı  hücre ölümüne yol açabileceğine inanmaktadırlar. Etkilenen organ ve dokulara zarar gelmesi GRACILE sendromunun birçok özelliğine yol açar. BCS1L genindeki bir değişimin neden bu hastalığa sahip insanlarda demir birikimine yol açtığı açık değildir.

Mitokondriyal Kompleks III Eksikliği

Mitokondriyal kompleks III eksikliği BCS1L gen mutasyonlarının bir sonucu olabilir. BCS1L genindeki mutasyonlarla ilişkilendirildiğinde, durum en sık karaciğer (hepatopati), böbrekler (tubulopati) ve beyin (ensefalopati) ile ilgili problemlerle karakterize edilir. Bu durumla ilişkili BCS1L gen mutasyonları BCS1L proteinini değiştirir ve Kompleks III’ün fonksiyonunu ciddi şekilde azaltır.

Björnstad sendromunda olduğu gibi, Kompleks III fonksiyonunun kaybı, Kompleks III’ün reaktif oksijen türlerinin üretimini azaltır, ancak Kompleks I’in reaktif oksijen türlerinin üretimi artırır. Ayrıca BCS1L ile ilişkili mitokondriyal Kompleks III eksikliğinde hücreler normalden daha fazla mitokondri içerir, bunun nedeni ise muhtemelen oksidatif fosforilasyondaki ciddi azalmayı telafi etmeyi amaçlamaktır. Bu artış reaktif oksijen türlerinin üretimini, Björnstad sendromlu insanlara göre daha yüksek seviyelerdedir. Kompleks III fonksiyonunun kaybı, GRACILE sendromunda olduğu gibi hücrelerde bulunan enerji miktarını da azaltır. Reaktif oksijen türlerinden böbrek, karaciğer ve beynin zarar görmesi ve mevcut enerji eksikliği mitokondriyal Kompleks III eksikliği özelliklerine yol açar.

Leigh Sendromu

BCS1L Geninin Diğer İsimleri

• BC1
• BCS1
• BCS1-like protein
• BCS1_HUMAN
• h-BCS1
• Hs.6719
• Mitokondriyal şaperon BCS1
• Mitokondriyal Kompleks III birleşimi

 Kaynak: https://ghr.nlm.nih.gov/gene/BCS1L

Görsel Kaynak: https://www.rcsb.org/3d-view/6UKO/1

Editör: Berfin Sucu