BAP1 Tümör Yatkınlığı Sendromu

İçindekiler

Tanım

BAP1 tümör yatkınlığı sendromu, çeşitli kanserli (kötü huylu) ve kanserli olmayan (iyi huylu) tümörlerin, ciltte, gözlerde, böbreklerde, karın ve iç organların dış yüzeyinde (mezotel) ve göğsü kaplayan dokuda görülen bazı tümör tiplerinin riskini arttıran kalıtsal bir hastalıktır. Etkilenen bireyler bir veya daha fazla tümör tipi geliştirebilir ve aynı ailenin etkilenen üyeleri farklı tiplerde tümör oluşturabilir.

BAP1 tümör yatkınlığı sendromu olan bazı kişilerde, tipik olmayan “Spitz” tümörleri ciltte gelişme gösterir. Bu sendromu olan kişiler bu tümörlerin birden fazlasına sahip olabilir, hatta onlarcasına sahip olabilirler. Tipik olmayan Spitz tümörleri genellikle iyi huylu olarak kabul edilir, ancak kanserli olup olmadıkları çok açık değildir. Deri kanserleri ayrıca, deri melanomu (Görsel 1) ve bazal hücreli karsinom (Görsel 2) dahil olmak üzere BAP1 tümör yatkınlığı sendromu ile de ilişkilidir.

Uveal melanom (Görsel 3) adı verilen bir tür göz kanseri, BAP1 tümör yatkınlık sendromunda en sık görülen kanserli tümördür. Uveal melanom (Görsel 1) genellikle herhangi bir belirtiye neden olmamakla birlikte, bu tür kanserli bazı kişiler bulanık görmeye sahiptir; küçük, hareketli noktalar (geziciler) veya görüşlerinde ışık parlamaları, baş ağrısı, veya gözün üzerinde koyu renkli noktalara neden olabilir.

BAP1 tümör yatkınlığı sendromu olan kişilerde, bir mezotel kanseri olan malignant mezotelyoma gelişme riski altındadır. BAP1 tümör yatkınlığı sendromu ile ilişkili olduğunda, malign mezotelyoma (Görsel 4) en sık olarak karın hattını tutan ve abdominal organları (karın bölgesi organları) kaplayan zarda görülür. Akciğerlerin dış kaplamasında (plevra) ise daha az görülür.

Görsel 4: Malign mezotelyomadan etkilenen bölgeler

Berrak hücreli böbrek karsinomu olarak adlandırılan böbrek kanseri formu da bu durumla ilişkilidir. Araştırmacılar hala diğer kanser türlerinin BAP1 tümör yatkınlığı sendromuyla bağlantılı olup olmadığını belirlemektedir. BAP1 tümör yatkınlık sendromu olan kişilerde, kanserler genç yaşta ortaya çıkma eğilimindedir ve genellikle genel popülasyondaki kanserlerden daha saldırgandır. BAP1 tümör yatkınlığı sendromundaki kanserli tümörler, vücudun diğer bölgelerine yayılma (metastaz yapma) eğilimindedir. Etkilenen bireylerin bu sendromla hayatta kalma süresi genellikle bu kanserlerden birine sahip olan kişilerden daha kısadır. Bununla birlikte, BAP1 tümör yatkınlığı sendromunun bir parçası olarak malignant mezotelyoma olan bireyler, sendromlu olmayan kansere sahip bireylerden daha uzun süre hayatta kalırlar.

Sıklık

BAP1 tümör yatkınlığı sendromu nadir görülen bir durumdur; prevalansı bilinmemektedir. Tıbbi literatürde, sendroma sahip 70’ten fazla aile tanımlanmıştır.

Nedenler

BAP1 tümör yatkınlığı sendromuna BAP1 genindeki mutasyonlar neden olur. BAP1 proteini, tümör baskılayıcı görevi görür. Bu, hücrelerin çok hızlı bir şekilde veya kontrolsüz bir şekilde büyümesini ve bölünmesini önlemeye yardımcı olduğu anlamına gelir. Fonksiyonu, ubikitin adı verilen molekülleri, protein aktivitesini ve diğer proteinlerle olan etkileşimini etkileyebilen belirli proteinlerden (deubikitin) çıkarmaktır. Ubikitini çıkarmadan BAP1, çeşitli hücresel süreçleri düzenlemeye yardımcı olur. BAP1 proteininin hücre büyümesi ve bölünmesi (proliferasyon), hücre ölümü, hasarlı DNA’nın onarımı ve gen aktivitesinin kontrolünde rol oynadığı düşünülmektedir.

BAP1 genindeki mutasyonlar normal işlev göremeyen ve erken parçalanabilen değiştirilmiş bir proteinin üretimine yol açar. Esas olarak vücudun her hücresinde bulunan genin bir kopyasında kalıtsal (germline) bir mutasyona ek olarak, genin normal kopyasında genellikle, hücrelerde bulunan ikinci bir kalıtsal olmayan (somatik) mutasyon meydana gelir. Germline ve somatik mutasyonlar birlikte tümör hücrelerinde BAP1 protein fonksiyonunun tamamen kaybedilmesine neden olur. Bu proteinin fonksiyonunun bir eksikliği, ubikitinin bazı proteinlerden uzaklaştırılmasını muhtemelen engellemektedir. BAP1 fonksiyonunun kaybının BAP1 tümör yatkınlığı sendromuna nasıl yol açtığı tam olarak bilinmese de, araştırmacılar normal olarak BAP1 dehidrasitinasyonuyla düzenlenen proteinlerin değişmiş aktivitesinin, hücre oluşumunu veya hayatta kalma oranını artırabileceğini ve bunun tümör oluşumuna yol açabileceğini iddia ediyorlar.

Araştırmalar, çevresel ve yaşam tarzı faktörlerinin BAP1 tümör yatkınlığı sendromu olan bireylerde hangi tümör tiplerinin gelişebileceğini belirlemeye yardımcı olduğunu göstermektedir. Örneğin, asbeste maruz kalmak büyük olasılıkla malignant mezotelyoma gelişimine katkıda bulunur. Asbest genel popülasyonda malignant mezotelyoma riskini arttırırken, BAP1 gen mutasyonuna sahip kişilerde risk daha da yüksektir. Bazı tümör tiplerinin neden özellikle bu sendrom ile ilişkili olduğu açık değildir.

Kalıtım Modeli

BAP1 tümör yatkınlığı sendromunun otozomal dominant model (Görsel 5) ile kalıtsal olduğu, mutasyonlu BAP1 geninin bir kopyasının, bir veya daha fazla tümör geliştirme şansını arttırdığı anlamına gelir.

Çoğu durumda, etkilenen bir kişinin bu durumu olan bir ebeveyni vardır. BAP1 geninde mutasyonu olan kişiler, tümör oluşumu riskini arttırır. Gen mutasyonu olan herkes tümör geliştirmez.