Araştırmacılar Kanser ve Otizmle İlişkili Proteinlerin Altında Yatan Mekanizmayı Keşfettiler

Uluslararası bir araştırma ekibi kanser ve otizmle ilişkili yeni bir protein ailesinin fonksiyonlarını saptadılar. Sonuçları Moleculer Cell dergisinde yayımlandı.

Hücreler genetik programın yönlendirmesiyle yeni proteinler yaparlar. Proteinler özel bir moleküler makine olan ribozomlar tarafından sentezlenmiş amino asit zincirleridir. Aminoasit dizisi mRNA molekülü olan bir şablonda şifrelenmiştir. Bu kodun çözülmesi ve aminoasitin sentezlenmesi işlemine translasyon denilir. Doğru proteinin sentezlenmesi için ribozom mRNA’ya bağlanmalıdır, sentezin başlaması için doğru noktayı bulmalıdır ve sonra bütün kodlama bölgesini okumalıdır böylece protein oluşumu sonuçlanır. Bütün bu translasyon aşaması zaten yeterince iyi anlaşılmıştır ama işini bitiren ribozomun akıbeti henüz açıklanamamıştır.

Bu yeni çalışmada Amerikalı ve Rus bilim insanları bir onkogen ürünü olan MCT-1, onun partneri olan otizmle ilişkili DENR ve translasyon faktörü elF2D’yi içeren bir protein ailesiyle ilgili çalıştılar.

Projenin Rus kısmındaki lideri ve aynı zamanda Rus Bilimler Akademisi, Engelhardt Moleküler Biyoloji Enstitüsünde kıdemli araştırmacı olarak görev yapan Sergey Dmitriev şu açıklamalarda bulundu: “faktör elF2D’yi zaten 2010’da keşfetmiştik. Onun biyokimyasal aktivitesini karakterize ettik ama o zamanlarda bu proteinin yaşayan hücrelerdeki oynadığı rol hakkında yeterli kanıt yoktu o zamandan sonra elF2D ve iki benzer faktör olan MCT-1 ve DENR’nin özel bir mRNA sınıfı okumaya dahil olabileceğini öne süren bir dizi yüksek etkili makale yayınlanmıştır. Bu mRNA molekülleri ana proteini kodlayan ana kodlama bölgesinden önce, uORF’ler olarak adlandırılan ek kısa okuma çerçevelerine sahiptir.”

MCT-1 ve DENR proteinleri
İnsan ribozomu üzerinde yer alan kanser ve otizmle ilişkili MCT-1 ve DENR proteinleri

uORF’ler de ayrıca ribozomlar tarafından okunabilirler. Birçok durumda bu ribozomun ana kodlama bölgesine ulaşmasını önler, böylece ana proteinin üretimini de düzenlemiş olur. İnsan mRNA’sının neredeyse yarısında kısa uORF’ler mevcuttur, dolayısıyla elF2D, MCT-1 ve DENR’lerin translasyonlarındaki bu uORF’lerin olası rollerini bulmak önemlidir. Henüz bu faktörlerin işlevlerini saptamaya veya insan vücudunda nasıl çalıştıklarına ışık tutmaya yönelik çalışmalar sonuç getirmemiştir.

Michigan State Üniversitesi (MSU) Biyomühendislik Ve Biyoinformatik okulunda doktora öğrencisi, ayrıca makalenin de baş yazarı olan Desislava Makeeva şu açıklamalarda bulundu: “Bu faktörlerin genleri olmayan maya suşları ile çalıştık. Amerika Ulusal Sağlık Enstitüsü’nden partnerlerimiz ribozom profilleme uygulayarak, mutant hücrelerde translasyonun sistematik olarak incelenmesine izin verirken, bizde biyokimyasal kısmını ele aldık.”

Ribozom profilleme milyonlarca küçük mRNA parçacıklarının yüksek verimlilikle dizilenmesine dayanmaktadır. Bilimde çığır açan bu yeni teknik hücrelerde ki o özel an olan protein biyosentezinin tüm resmini gösterir. Diğer bir deyişle özel koşullar altında bütün mRNA moleküllerinin translasyonun bir anlık görüntüsünü alır ve her mRNA için işlemin yoğunluğunun belirlenmesini sağlar.

Sergey şöyle bir açıklama yaptı: “Bu teknik eskiden laboratuvarımızda memeli hücrelerinde ki translasyon çalışmalarında kullanılırdı. Ama şimdi Amerikalı meslektaşlarımız bu tekniği mayalarda uyguladılar. Ancak bu tür sistem yaklaşımlarıyla elde edilen veriler yanıltıcı yorumlara yol açmamak için klasik yöntemlerle doğrulanmalıdır. Bu amaçla hücre içermeyen translasyon sistemi kullandık. Maya hücresi ekstraktlarını hazırladık ve bir test tüpünde sentezlenen mRNA’yı ekledik ve belirli bir gende mutasyon olan veya olmayan maya suşları durumunda bu RNA moleküllerinden ne kadar ürünün sentezlendiğini gözlemledik.”

Bu iş birliği, araştırmacıların translasyon tamamlandıktan sonra ribozomun mRNA’dan zamanında ayrılmasını sağlamak için elF2D, MCT-1 ve DENR faktörlerinin gerekli olduğunun bulunmasını sağlamıştır. Dahası mRNA’nın bir uORF içerdiği durumlarda, bu faktörlerin eksikliği ana translasyon bölgesinin kodlanmasına da neden olur ve bu da ana proteini arttırır. Görünüşe göre MCT-1’in onkojenik potansiyeli ve DENR genindeki mutasyonlarla ilişkili nöronal gelişimin bozulması, hücre işlemlerinin önemli düzenleyecilerini kodlayan uORF içeren mRNA’nın translasyonunda rol oynamaktadır.

Kaynak: https://phys.org

Daha fazla bilgi için: David J. Young et al, Tma64/eIF2D, Tma20/MCT-1, and Tma22/DENR Recycle Post-termination 40S Subunits In Vivo, Molecular Cell (2018). DOI: 10.1016/j.molcel.2018.07.028

 

Mehdi Koşaca

Mehdi Koşaca

Molekülce'nin kurucusudur. Eğitimini Çanakkale On Sekiz Mart Üniversitesi'nde moleküler biyoloji ve genetik alanında devam etmektedir. Araştırmalarını daha çok tıbbi genetik, biyoinformatik ve sinirbilimi üzerinde sürdürmektedir.

Bir Cevap Yazın

%d blogcu bunu beğendi: