9q22.3 Mikrodelesyon

İçindekiler

Tanım

9q22.3 mikrodelesyonu, her hücrede kromozom 9’dan küçük bir parçanın silinmesiyle oluşan bir kromozomal değişimdir. Silinme, kromozomun uzun (q) kolunda q22.3 olarak belirtilen bir bölgede gerçekleşir. Bu kromozomal değişim, gecikmiş gelişme, zihinsel yetersizlik, bazı fiziksel anormallikler ve Gorlin sendromu adı verilen genetik bir durumun karakteristik özellikleri ile ilişkilidir.

9q22.3 mikrodelesyonu olan birçok kişide, özellikle oturma, ayakta durma ve yürüme gibi motor becerilerin gelişiminde gecikmeler görülür. Bazı insanlarda bu gecikmeler geçicidir ve çocuklukta düzelir. Daha ciddi şekilde etkilenen bireyler, zihinsel bozukluklar ve öğrenme problemleri ile birlikte gelişimsel engellere kalıcı olarak sahiptirler. Nadir de olsa 9q22.3 mikrodelesyonu olan kişilerde nöbetler gözlenmiştir.

9q22.3 mikrodelesyonuna sahip olan kişilerin yaklaşık yüzde 20’si, bu durumdan etkilenmemiş akranlarına kıyasla artmış boy ve kilo ile sonuçlanan aşırı büyüme (makrozomi) yaşarlar. Makrozomi genellikle doğumdan önce başlar ve çocukluk döneminde devam eder. 9q22.3 mikrodelesyonu, kafatasındaki belirli kemiklerin erken füzyonu (metopik kraniyosinostoz) ve beyinde sıvı birikimi (hidrosefali) gibi farklı fiziksel değişikliklere sebep olur. Etkilenen bireyler aynı zamanda dikey cilt kırışıklıkları, öne veya aşağı doğru eğimli gözler, kısa bir burun ve burun ile üst dudak (uzun) arasında uzun bir boşluk bulunan belirgin bir alın gibi belirgin yüz özelliklerine sahip olabilir.

9q22.3 mikrodelesyonları ayrıca Gorlin sendromunun (nevoid bazal hücreli karsinom sendromu olarak da bilinir) karakteristik özelliklerine de neden olur. Bu genetik durum vücudun birçok bölgesini etkiler ve çeşitli kanserli ve kanserli olmayan tümörlerin geliştirme riskini arttırır. Gorlin sendromu olan kişilerde, en sık teşhis edilen kanser türü, cilt kanserinin en yaygın şekli olan bazal hücreli karsinomdur. Bu rahatsızlığa sahip olan çoğu kişi, yüz şişmesine ve dişin yer değiştirmesine neden olabilecek, keratosistik odontojenik tümörler adı verilen çenede kanserli olmayan (iyi huylu) tümörler de geliştirir.

Gorlin sendromu olan bazı kişilerde ortaya çıkan diğer tümör tipleri arasında medulloblastom olarak adlandırılan bir çocukluk çağı beyin kanseri türü ve kalpte veya bir kadının yumurtalıklarında oluşan bir fibroma olarak adlandırılan iyi huylu bir tümör türü de bulunur. Gorlin sendromunun diğer özellikleri arasında ellerin avuçlarının ve ayak tabanlarının derisinde küçük çukurlar, belirgin bir alına sahip olma, alışılmadık derecede büyük bir baş büyüklüğü (makrosefali) ve omurga, kaburga veya kafatasını içeren iskelet anormallikleri görülebilir.

Sıklık

9q22.3 mikrodelesyon nadir bir kromozomal değişiklik gibi görünmektedir. Tıbbi literatürde yaklaşık üç düzine etkilenmiş birey bildirilmiştir.

Nedenler

9q22.3 mikrodelesyonu olan kişilerde, kromozom 9’un q22.3 bölgesinde 352 kilobaz (kb) olarak da bilinen, en az 352.000 DNA yapı bloğu (baz çifti) dizisi silinmektedir. Bu 352 kb’lık bölüm minimum kritik bölge olarak bilinir, çünkü yukarıda belirtilen belirti ve semptomlara neden olduğu tespit edilen en küçük silinmedir. 9q22.3 mikrodelesyonları daha da büyük olabilir; bilinen en büyük silme işlemi 20,5 milyon baz çiftidir (20,5 Mb). 9q22.3 mikrodelesyonu, her hücrede kromozom 9’un iki kopyasından birini etkiler.

9q22.3 mikrodelesyonu olan insanlar, kromozom 9’da iki ila 270 kadar genden yoksundur. Bilinen tüm 9q22.3 mikrodelesyonları, PTCH1 genini içerir. Bu gen tarafından üretilen protein, patched-1, bir tümör baskılayıcı olarak işlev görür, böylece hücrelerin çok hızlı bir şekilde veya kontrolsüz bir şekilde büyümesini ve bölünmesini (çoğalmasını) önler.

Araştırmacılar, 9q22.3 mikrodelesyonu ile ilişkili özelliklerin birçoğunun, özellikle Gorlin sendromunun belirti ve semptomlarının, PTCH1 geninin kaybından kaynaklandığını düşünmektedir. Bu gen eksik olduğunda, patched-1 hücre çoğalmasını baskılamak için ortada bulunamaz. Sonuç olarak, hücreler Gorlin sendromunun özelliği olan tümörleri oluşturmak için kontrolsüz bir şekilde bölünürler. 9q22.3 mikrodelesyonları ile ilgili diğer belirti ve bulgular muhtemelen q22.3 bölgesindeki ek genlerin kaybından kaynaklanmaktadır. Araştırmacılar, hangi kayıp genlerin silinme ile ilgili diğer özelliklere katkıda bulunduğunu belirlemeye çalışmaktadır.

Kalıtım Modeli

9q22.3 mikrodelesyonları, otozomal dominant yapısında kalıtsaldır; bu, her hücrede iki kromozom 9 kopyasından birinin eksik genetik materyalinin, gecikmiş gelişme, zihinsel yetersizlik ve Gorlin sendromunun özelliklerine neden olması için yeterli olduğu anlamına gelir.

9q22.3 mikrodelesyonu, en çok ebeveynleri kromozomal değişikliği taşımayan kişilerde görülür. Bu durumlarda silinme, bir ebeveynde veya erken embriyonik gelişimde üreme hücrelerinin (yumurta veya sperm) oluşumu sırasında rastgele (de novo) bir olay olarak meydana gelir. Rastgele kromozomal değişiklikler, aile geçmişinde rahatsızlık olmayan kişilerde görülür.

Yaygın olmamakla beraber, 9q22.3 mikrodelesyonu olan kişiler etkilenmeyen bir ebeveynden kromozomal değişikliği miras alır. Bu durumlarda ebeveyn, bir kromozomun (9) bir segmentinin başka bir kromozomun bir bölümü ile yer değiştirdiği dengeli translokasyon adı verilen bir kromozomal yeniden düzenlemeye sahiptir. Dengeli translokasyonda hiçbir genetik materyal kazanılmaz veya kaybolmaz, bu yüzden bu kromozomal değişiklikler genellikle herhangi bir sağlık sorununa neden olmaz. Bununla birlikte, yeni nesillere geçtikçe yer değiştirmeler dengesiz hale gelebilir. 9q22.3 mikrodelesyonunu miras alan insanlar, her hücrede, kromozom 9’un q22.3 bölgesinin bir kopyasından genetik materyali silen bir dengesiz translokasyona sahiptir.

Her hücrede PTCH1 geninin bir eksik kopyasına sahip olmak, makrosefali ve iskelet anomalileri de dahil olmak üzere, yaşamın erken dönemlerinde ortaya çıkan Gorlin sendromunun özelliklerine neden olmak için yeterlidir. Bazal hücre kanserleri ve diğer tümörlerin gelişmesi için, kişinin yaşamı boyunca bazı hücrelerde PTCH1 geninin diğer kopyasında bir mutasyon da meydana gelmelidir. PTCH1 geninin eksik bir kopyasıyla dünyaya gelen çoğu kişi, sonunda bazı hücrelerde genin diğer kopyasında bir mutasyon elde eder ve sonuç olarak çeşitli tümör türlerini geliştirir.